ФС.2.1.0004. Умифеновира гидрохлорид моногидрат

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Умифеновира гидрохлорид моногидрат	ФС.2.1.0004
Умифеновир
Umifenoviri hydrochloridum monohydricum	Взамен ФС.2.1.0004.15

 

C22H25BrN2O3S·HCl·H2O	М.м. 531,89
[868364-57-2]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Этил[6-бром-5-гидрокси-4-[(диметиламино)метил]-1-метил-2-[(фенилсульфанил)метил]-1H-индол-3-карбоксилата] гидрохлорид моногидрат.

Содержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % умифеновира гидрохлорида C₂₂H₂₅BrN₂O₃S∙HCl в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. От белого до белого с зеленовато-желтоватым или светлым розовато-коричневым оттенком цвета кристаллический порошок.

Растворимость. Умеренно растворим или мало растворим в хлороформе и спирте 96 %, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца умифеновира гидрохлорида.

2. Спектрофотометрия. (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают около 20 мг субстанции, растворяют в спирте 96 % и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл полученного раствора, прибавляют 20 мл спирта 96 %, 10 мл хлористоводородной кислоты раствора 1 М и доводят объём раствора спиртом 96 % до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области от 210 до 400 нм должен иметь максимумы при 225 нм, 255 нм, 316 нм и минимумы при 244 нм и 284 нм.

3. Качественная реакция. Смешивают в фарфоровом тигле 0,1 г субстанции с 0,5 г смеси для спекания, прокаливают при температуре 700 °С и охлаждают до комнатной температуры. Полученный остаток растворяют в 10 мл воды и фильтруют; 2,0 мл фильтрат должен давать характерную реакцию А на бромиды (для определения используют 2,0 мл фильтрата) (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

4. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на сульфаты (ОФС «Общие реакции на подлинность»). Для определения используют 2,0 мл фильтрата, полученного в испытании «Идентификация 3. Качественная реакция».

5. Качественная реакция. Встряхивают 0,1 г субстанции с 5 мл азотной кислоты разведённой 16 % и фильтруют. Фильтрат должен давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. Растворяют 1,36 г калия дигидрофосфата в 900 мл воды, прибавляют 2 мл триэтиламина, переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл, доводят объём раствора водой до метки и доводят рН раствора фосфорной кислоты раствором 10 % до 5,00.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил—буферный раствор 50:950.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил—метанол 500:500.

Растворитель. Вода—ацетонитрил 500:500.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 20 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца умифеновира гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца умифеновира гидрохлорида, растворяют в растворителе и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси 3. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают около 10 мг фармакопейного стандартного образца примеси 3, растворяют в 50 мл ацетонитрила и доводят объём раствора водой до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца умифеновира гидрохлорида, 1,0 мл раствора стандартного образца примеси 3 и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл стандартного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь 2: этил[5-бром-2,7-диметил-8-[(фенилсульфанил)метил]-1,2,3,7-тетрагидро-[1,3]оксазино[5,6-е]индол-9-карбоксилат] [958450-23-2].

Примесь 3: этил[6-бром-5-гидрокси-1-метил-2-[(фенилсульфанил)метил]-1H-индол-3-карбоксилат] [131707-24-9].

Примесь 4: этил[6,7-дибром-5-гидрокси-4-[(диметиламино)метил]-1-метил-2-[(фенилсульфанил)метил]-1H-индол-3-карбоксилат] [153633-10-4].

Хроматографические условия

Колонка	150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	35 °С;
Температура образца	5 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический 220 нм;
Объём пробы	15 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–25	50 → 10	50 → 90
25–35	10	90
35–45	10 → 50	90 → 50
45–50	50	50

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, стандартный раствор и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Умифеновир – 1 (около 10 мин); примесь 2 – около 0,70; примесь 3 – около 1,55; примесь 4 – около 1,8.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика умифеновира должно быть не менее 10.

На хроматограмме стандартного раствора:

— разрешение (R_S) между пиками умифеновира и примеси 3 должно быть не менее 2,0;

— фактор асимметрии пика (A_S) умифеновира должен быть не более 3,0;

— относительное стандартное отклонение площади пика умифеновира должно быть не более 10,0 % (6 введений).

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания примесей, площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь 2 – 0,78; примесь 3 – 2,17; примесь 4 – 0,85.

Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где			–	площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора;
			–	площадь пика умифеновира на хроматограмме стандартного раствора;
			–	навеска субстанции, мг;
			–	навеска фармакопейного стандартного образца умифеновира гидрохлорида, мг;
			–	содержание умифеновира гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце умифеновира гидрохлорида, %.

Допустимое содержание примесей:

— любая примесь – не более 0,3 %;

— сумма примесей – не более 0,5 %.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика умифеновира на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05 %).

Вода. От 3,0 % до 4,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,5 г (точная навеска) субстанции в 1 мл муравьиной кислоты, прибавляют 30 мл уксусного ангидрида и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до жёлтого окрашивания (индикатор – 0,5 мл кристаллического фиолетового раствора 0,1 %).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 53,19 мг умифеновира гидрохлорида C₂₂H₂₅BrN₂O₃S∙HCl.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.