ФС.2.1.0530. Ницерголин
утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377
Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.
Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
| Ницерголин | ФС.2.1.0530 |
| Ницерголин | |
| Nicergolinum | Взамен ФС 42-3284-96 |
|
|
|
| C24H26BrN3O3 |
М.м.484,39 |
| [27848-84-6] |
|
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
[(6aR,9R,10aS)-10a-Метокси-4,7-диметил-4,6,6a,7,8,9,10,10a-октагидроиндоло[4,3-fg]хинолин-9-ил]метил-5-бромпиридин-3-карбоксилат.
Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % ницерголина C24H26BrN3O3 в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.
СВОЙСТВА
Описание. Белый или желтоватый мелкокристаллический порошок.
*Проявляет полиморфизм.
Растворимость. Легко растворим в метиленхлориде, растворим в спирте 96 %, практически нерастворим в воде.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца ницерголина.
Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец ницерголина по отдельности растворяют в минимальных объёмах спирта 96 %, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.
2. Спектрофотометрия (ОФС«Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в спирте 96 % и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора спиртом 96 % до метки.
Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 220 до 350 нм должен иметь максимум при 288 нм и минимум при 251 нм.
3. Качественная реакция. Растворяют 2 мг субстанции в 2 мл серной кислоты концентрированной, должно появиться синее окрашивание.
ИСПЫТАНИЯ
Температура плавления. От 133 до 137°С (ОФС «Температура плавления», метод 1).
Удельное вращение. От +4,8 до +5,8 в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество (5 % раствор субстанции в спирте 96 %, ОФС «Оптическое вращение»).
Прозрачность раствора. Опалесценция раствора 0,5 г субстанции в 10 мл спирта 96 % не должна превышать эталон сравнения II (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном 5 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Все растворы используют свежеприготовленными и защищают от света.
Буферный раствор. Растворяют 21,21 г тетрабутиламмония гидросульфата в 225 мл калия дигидрофосфата растворе 0,25 М и доводят значение рН калия гидроксида раствором 30 % до 7,5, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 250 мл и доводят объём раствора калия дигидрофосфата раствором 0,034 % до метки.
Подвижная фаза А (ПФА). Буферный раствор—ацетонитрил—вода 2:300:700.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Буферный раствор—вода—ацетонитрил 2:300:700.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг субстанции, растворяют в ацетонитриле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ацетонитрилом до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ацетонитрилом до метки.
Раствор стандартного образца примеси D. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг стандартного образца примеси D, растворяют в ацетонитриле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ацетонитрилом до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 2 мл помещают 2 мг фармакопейного стандартного образца ницерголина для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примеси А, В, С, D, F и Н, растворяют в 2 мл ацетонитрила и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Раствор для идентификации. Растворяют содержимое флакона фармакопейного стандартного образца ницерголина для идентификации пиков, содержащего примесь I, в 1 мл ацетонитрила.
Примечание
ПримесьА: {[(6aR,9R,10aS)-4,7-диметил-10a-метокси-4,6,6a,7,8,9,10,10a-октагидроиндоло[4,3-fg]хинолин-9-ил]метил}(5-хлорпиридин-3-карбоксилат) [38536-28-6].
Примесь В: [(6aR,9R,10aS)-10a-метокси-7-метил-4,6,6a,7,8,9,10,10a-октагидроиндол[4,3-fg]хинолин-9-ил]метил-5-бромпиридин-3-карбоксилат [35264-46-1].
Примесь С: [(6aR,9R,10aS)-10a-метокси-4,7-диметил-4,6,6a,7,8,9,10,10a-октагидроиндол[4,3-fg]хинолин-9-ил]метанол [35155-28-3].
Примесь D: 5-бромпиридин-3-карбоновая кислота [20826-04-4].
Примесь F: [(6aR,9S,10aS)-10a-метокси-4,7-диметил-4,6,6a,7,8,9,10,10a-октагидроиндол[4,3-fg]хинолин-9-ил]метил-5-бромпиридин-3-карбоксилат [58001-19-7].
Примесь H: [(6aR,9R,10aS)-10a-метокси-4-метил-4,6,6a,7,8,9,10,10a-октагидроиндол[4,3-fg]хинолин-9-ил]метил-5-бромпиридин-3-карбоксилат [192504-81-7].
Примесь I: [(6aR,6aʹR,9R,9ʹR,10aS,10aʹS)-9ʹ-({[(5-бромпиридин-3-ил)карбонил]окси}метил)-10a,10aʹ-диметокси-7,7ʹ-диметил-4ʹ,6ʹ,6a,6aʹ,7,7ʹ,8,8ʹ,9,9ʹ,10,10ʹ,10a,10aʹ-тетрадекагидро-6H-4,5ʹ-бииндол[4,3-fg]хинолин-9-ил]метил-5-бромпиридин-3-карбоксилат.
Хроматографические условия
| Колонка | 150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный с полярными группами и этиленовыми мостиками, гибридный, эндкепированный, 3,5 мкм; |
| Температура колонки | 40 °С; |
| Скорость потока | 1,2 мл/мин; |
| Детектор | спектрофотометрический, 288 нм; |
| Объём пробы | 10 мкл. |
Режим хроматографирования
|
Время, мин |
ПФА, % |
ПФБ, % |
|
0–3 |
100 |
0 |
|
3–30 |
100 → 70 |
0 → 30 |
|
30–40 |
70 → 0 |
30 → 100 |
|
40–50 |
0 |
100 |
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор для идентификации пиков, раствор стандартного образца примеси D, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Ницерголин – 1 (около 34 мин); примесь D – около 0,06; примесь С – около 0,1; примесь B – около 0,6; примесь H – около 0,8; примесь A – около 0,96; примесь F – около 1,1; примесь I – около 1,2.
Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей А, В, С, F и Н используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы. Для идентификации пика примеси D используют хроматограмму раствора стандартного образца примеси D. Для идентификации пика примеси I используется хроматограмма раствора для идентификации.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками ницерголина и примеси А должно быть не менее 2,0.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
— площадь пика примеси В не должна более чем в 4 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,8 %);
— площадь пика примеси А не должна более чем в 2,5 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %);
— площадь пика примеси D не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора стандартного образца примеси D (не более 0,1 %);
— площадь пика примеси Н не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %);
— площадь пика каждой из примесей С, F, I не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);
— площадь пика любой другой примеси не должна превышать пятикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);
— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать шестикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,2 %).
Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).
Вода. Не более 0,5 % (ОФС«Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,1 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.
Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Бактериальные эндотоксины. Не более 43,8 ЕЭ на 1 мг ницерголина (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции в спирте 96 % c концентрацией 10 мг/мл.
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,4 г (точная навеска) субстанции в 50 мл ацетона и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование») по первому перегибу на кривой титрования.
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 48,44 мг ницерголина C24H26BrN3O3.
ХРАНЕНИЕ
В герметично укупоренной упаковке.
*Приводится для информации.