ФС.2.1.0112. Клотримазол

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Клотримазол	ФС.2.1.0112
Клотримазол
Clotrimazolum	Взамен ФС.2.1.0112.18

 

C22H17ClN2	М.м. 344,85
[23593-75-1]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

1-[Дифенил(2-хлорфенил)метил]-1H-имидазол.

Cодержит не менее 98,5 % и не более 100,5 % клотримазола С₂₂Н₁₇ClN₂ в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок.

Растворимость. Растворим в спирте 96 %, мало растворим в эфире, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см−1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца клотримазола.

2. Качественная реакция. Растворяют 10 мг субстанции в 3 мл серной кислоты концентрированной; раствор имеет светло-жёлтый цвет. Прибавляют 10 мг ртути(II) оксида и 20 мг натрия нитрита. Смесь выдерживают при периодическом встряхивании; должно появиться оранжевое окрашивание, переходящее в оранжево-коричневое.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 141 до 145 °С (ОФС «Температура плавления»).

Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 20 мл спирта 96 % должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Окраска раствора, полученного в испытании «Прозрачность раствора», должна выдерживать сравнение с эталоном BY₆ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза А (ПФА). В колбу помещают 1,0 г калия дигидрофосфата и 0,5 г тетрабутиламмония гидросульфата, растворяют в воде и доводят тем же растворителем до 1000 мл.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции растворяют в 20 мл ацетонитрила и доводят тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора доводят ацетонитрилом до метки. В мерную колбу вместимостью 10,0 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят ацетонитрилом до метки.

Раствор сравнения Б. Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца клотримазола для идентификации пиков (содержащего примеси А, В и F) растворяют в 1,0 мл ацетонитрила.

Раствор сравнения В. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца имидазола (примесь D) и 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси Е растворяют в 1,0 мл ацетонитрила и доводят тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 25,0 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят ацетонитрилом до метки.

Примечание

Примесь А: дифенил(2-хлорфенил)метанол [66774-02-5].

Примесь В: 1-[дифенил(4-хлорфенил)метил]-1H-имидазол [23593-71-7].

Примесь D: 1H-имидазол [288-32-4].

Примесь E: фенил(2-хлорфенил)метанон [5162-03-8].

Примесь F: 1-(трифенилметил)-1H-имидазол [15469-97-3].

Хроматографические условия

Колонка	150 мм × 4,6 мм, сферический эндкепированный октилсилил силикагель, 5 мкм;
Температура колонки	40 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 210 нм;
Объём пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %	Режим
0–3	75	25	Изократический
3–25	75 → 20	25 → 80	Линейный градиент
25–30	20	80	Изократический

Хроматографируют растворы сравнения А, Б, В и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания компонентов. Клотримазол – 1 (около 12 мин); примесь  D – около 0,1; примесь F – около 0,9; примесь B – около 1,1; примесь E – около 1,5; примесь A – около 1,8.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей А, B, F используют относительное время удерживания компонентов, хроматограмму раствора сравнения Б и хроматограмму, прилагаемую к стандартному образцу; для идентификации пиков примесей D и E используют хроматограмму раствора сравнения В.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения Б разрешение (R) между пиками примеси F и клотримазола должно быть не менее 1,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика примеси А должна быть не более двукратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,2 %);

— площадь пика примеси В должна быть не более двукратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,2 %);

— площадь пика примеси D должна быть не более площади соответствующего пика на хроматограмме раствора сравнения B (не более 0,2 %);

— площадь пика примеси E должна быть не более площади соответствующего пика на хроматограмме раствора сравнения B (не более 0,2 %);

— площадь пика примеси F должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1 %);

— площадь пика любой неидентифицированной примеси должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения A (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков всех примесей, не должна более чем в 5 раз превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения A (не более 0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения A (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола» с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,3 г субстанции (точная навеска) в 80 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до зелёного окрашивания (индикатор – 0,1 мл нафтолбензеина раствора 0,2 %).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 34,48 мг клотримазола С₂₂Н₁₇ClN₂.

ХРАНЕНИЕ

Хранение. В защищённом от света месте.