ФС.2.1.0529. Нифуроксазид

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Нифуроксазид	ФС.2.1.0529
Нифуроксазид
Nifuroxazidum	Вводится впервые

 

C12H9N3О5	М.м. 275,22
[965-52-6]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(Е)-4-Гидрокси-Nʹ-[(5-нитрофуран-2-ил)метилиден]бензогидразид.

Содержит не менее 98,5 % и не более 101,5 % нифуроксазида C₁₂H₉N₃О₅ в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Жёлтый кристаллический порошок.

Растворимость. Мало растворим или очень мало растворим в спирте 96 %, практически нерастворим в воде и метиленхлориде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца нифуроксазида.

ИСПЫТАНИЯ

Удельный показатель поглощения. От 940 до 1000 в максимуме поглощения при длине волны 367 нм в пересчёте на сухое вещество (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг субстанции, растворяют в 10 мл этиленгликоля монометилового эфира и доводят объём раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мл полученного раствора и доводят объём раствора метанолом до метки. Раствор защищают от действия света.

Родственные примеси

1. Примесь А. Определение проводят методом спектрофотометрии (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Все растворы готовят в посуде из тёмного стекла и используют свежеприготовленными.

Испытуемый раствор А. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1 г (точная навеска) субстанции, растворяют в 1 мл диметилсульфоксида и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Испытуемый раствор Б. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,5 мл испытуемого раствора А, прибавляют 50 мл воды, доводят объём раствора водой до метки, перемешивают, выдерживают в течение 15 мин и фильтруют.

Раствор стандартного образца примеси А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси А, растворяют в диметилсульфоксиде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 0,5 мл испытуемого раствора А, прибавляют 5 мл раствора стандартного образца примеси А, доводят объём раствора до метки, перемешивают, выдерживают в течение 15 мин и фильтруют.

В две конические колбы помещают по 10 мл испытуемого раствора Б и стандартного раствора, прибавляют в каждую колбу 0,5 мл реактива Фолина-Чокальтеу и 10 мл натрия карбоната раствора 1 М, перемешивают и выдерживают в течение 1 ч.

Оптическая плотность испытуемого раствора Б, измеренная при длине волны 750 нм в кювете с толщиной слоя 1 см, не должна превышать оптическую плотность стандартного раствора.

Примечание

Примесь А: 4-гидроксибензогидразид [5351-23-5].

Допустимое содержание примесей:

— примесь А – не более 0,05 %.

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы готовят в посуде из тёмного стекла и используют свежеприготовленными.

Подвижная фаза А (ПФА). Тетрагидрофуран—вода 50:950.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Растворитель. Ацетонитрил—вода 400:600.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе, обрабатывают ультразвуком в течение 5 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси В. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси В, растворяют в растворителе и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг субстанции, растворяют в растворителе, обрабатывают ультразвуком в течение 5 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. Полученный раствор выдерживают в течение 1 ч в освещённом месте (раствор содержит примесь E).

Примечание

Примесь В: метилпарагидроксибензоат [99-76-3].

Примесь С: [(5-нитрофуран-2-ил)метилиден]диацетат [92-55-7].

Примесь D (5-нитрофурфуралазин): (E,E)—N,Nʹ-бис[(5-нитрофуран-2-ил)метилиден]гидразин [112537-96-9].

Примесь Е: (Z)-4-гидрокси-Nʹ-[(5-нитрофуран-2-ил)метилиден]бензогидразид.

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	10 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 280 нм;
Объём пробы	50 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–10	67	33
10–30	67 → 43	33 → 57

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения, раствор стандартного образца метилпарагидроксибензоата и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Нифуроксазид – 1 (около 8 мин); примесь А (кето-енольные таутомеры) – около 0,36 и 0,39; примесь Е – около 0,9; примесь В – около 1,2; примесь С – около 2,6; примесь D – около 3,4.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси В используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора стандартного образца примеси В. Для идентификации пиков примесей Е, С и D используют относительное время удерживания соединений.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси Е и нифуроксазида должно быть не менее 2,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика примеси Е не должна более чем в 3 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %);

— площадь пика каждой из примесей В, С и D не должна превышать 0,6 площади основного пика на хроматограмме стандартного раствора (не более 0,3 %) и площадь только одного такого пика может превышать 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора стандартного образца метилпарагидроксибензоата (0,1 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков всех примесей (кроме примеси Е) не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора стандартного образца метилпарагидроксибензоата (не более 0,5 %).

Не учитывают пик примеси А и пики, площадь которых составляет менее 0,1 площади основного пика на хроматограмме раствора стандартного образца метилпарагидроксибензоата (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Высушивают до постоянной массы 1 г (точная навеска) субстанции в течение 3 часов при температуре 102,5±2,5 °С.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,2 г (точная навеска) субстанции в 30 мл диметилформамида (при необходимости нагревают), прибавляют 20 мл воды, перемешивают и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 27,52 мг нифуроксазида C₁₂H₉N₃О₅.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.