ФС.2.1.0156. Периндоприл-эрбумин
утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377
Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.
Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
| Периндоприл-эрбумин | ФС.2.1.0156 |
| Периндоприл | |
| Perindoprilum-erbuminum | Взамен ФС.2.1.0156.18 |
|
|
|
| C19H32N2O5·C4H11N |
М.м. 441,60 |
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
(2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-Оксо-1-этоксипентан-2-ил]амино}про-паноил]октагидро-1H-индол-2-карбоновая кислота—2-метилпропан-2-амин (1/1).
Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % периндоприла-эрбумина C19H32N2O5·C4H11N в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.
СВОЙСТВА
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.
*Слегка гигроскопичен. Обладает полиморфизмом.
Растворимость. Легко растворим в воде и спирте 96 %, растворим или умеренно растворим в метиленхлориде.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца периндоприла-эрбумина.
Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объёмах метиленхлорида, выпаривают досуха на водяной бане и записывают спектры сухих остатков.
2. ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»). Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора (раздел «Родственные примеси. Примесь А») по положению (Rf) должна соответствовать зоне адсорбции с максимальным значением Rf на хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы (2-метилпропан-2-амин).
ИСПЫТАНИЯ
Удельное вращение. От –66 до –69 в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество (1 % раствор субстанции в спирте 96 %, ОФС «Оптическое вращение»).
Родственные примеси
1. Примесь А. Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).
Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля.
Подвижная фаза (ПФ). Уксусная кислота ледяная—толуол—метанол 1:40:60.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,2 г субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Раствор стандартного образца примеси А. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси А ((2S,3aS,7aS)-октагидро-1H-индол-2-карбоновая кислота [80875-98-5]), растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки (раствор А). В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 5,0 мл раствора А и доводят объём раствора метанолом до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. К 5,0 мл раствора А прибавляют 5,0 мл 2 % раствора трет-бутиламина в метаноле.
На линию старта пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора (200 мкг), раствора стандартного образца примеси А (0,5 мкг) и раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы (1 мкг примеси А и 100 мкг трет-бутиламина). Пластинку с нанесёнными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей в потоке тёплого воздуха, выдерживают не менее 20 ч в камере с парами йода и просматривают в видимом свете.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы должны обнаруживаться 2 разделённые зоны адсорбции.
На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции, находящаяся на уровне зоны адсорбции примеси А, по величине и окраске не должна превышать зону адсорбции на хроматограмме раствора стандартного образца примеси А (не более 0,25 %).
2. Стереохимическая чистота. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Буферный раствор. Растворяют 1,5 г натрия гептансульфоната в 900 мл воды и доводят рН раствора смесью равных объёмов хлорной кислоты и воды до 2,0. Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.
Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил—пентанол—буферный раствор 217:3:780.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 20 мг субстанции, растворяют в спирте 96 % и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора спиртом 96 % до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца периндоприла для проверки стереохимической чистоты, содержащего примесь I (rel-(2R,3aR,7aR)-1-[(2R)-2-{[(1S)-1-оксо-1-этоксипентан-2-ил]амино}пропаноил]октагидро-1H-индол-2-карбоновая кислота [145513-33-3]), растворяют в спирте 96 % и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Хроматографические условия
| Колонка | 250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм; |
| Температура колонки | 50 °С (колонка и соединительная трубка перед ней); |
| Скорость потока | 0,8 мл/мин; |
| Детектор | спектрофотометрический, 215 нм; |
| Объём пробы | 10 мкл; |
| Время хроматографирования | 1,5-кратное от времени удерживания пика периндоприла. |
Колонку уравновешивают не менее 4 ч. Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Периндоприл – 1 (около 100 мин); примесь I – около 0,9.
Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси I используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу периндоприла для проверки стереохимической чистоты.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения отношение сигнал/шум (S/N) для пика периндоприла должно быть не менее 3.
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примеси I и периндоприла должно быть не менее 3.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
— площадь пика примеси I не должна превышать площадь пика периндоприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);
— площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика периндоприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %).
Не учитывают пики с относительным временем удерживания менее 0,6 и более 1,4.
3. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Растворы используют свежеприготовленными или хранят при температуре 10 °С не более суток.
Подвижная фаза А (ПФА). Вода, доведённая до рН 2,5 смесью равных объёмов хлорной кислоты и воды.
Подвижная фаза Б (ПФБ). В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 0,3 мл хлорной кислоты и доводят объём раствора ацетонитрилом до метки.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 60 мг субстанции, растворяют в ПФА и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФА до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 3 мг фармакопейного стандартного образца периндоприла для идентификации пиков, содержащего примеси В, Е, F, H и K в 1 мл ПФА.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора сравнения и доводят объём раствора ПФА до метки.
Примечание
Примесь В: (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-карбоксибутил]амино}пропаноил]октагидро-1H-индол-2-карбоновая кислота [95153-31-4].
Примесь Е: (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-оксо-1-(пропан-2-илокси)пентан-2-ил]амино}пропаноил]октагидро-1H-индол-2-карбоновая кислота [1356837-89-2].
Примесь F: этил[(2S)-2-[(3S,5aS,9aS,10aS)-3-метил-1,4-диоксодекагидропиразино[1,2-a]индол-2-ил]пентаноат] [129970-98-5].
Примесь Н: (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-[(5RS)-4-оксо-5-пропил-3-циклогексил-2-(циклогексилимино)имидазолидин-1-ил]пропаноил]оксагидро-1H-индол-2-карбоновая кислота [353777-64-7].
Примесь K: (3S,5aS,9aS,10aS)-3-метилдекагидропиразино[1,2-a]индол-1,4-дион.
Хроматографические условия
| Колонка | 150 × 4,0 мм, силикагель октилсильный, эндкепированный, для хроматографии, сферический, 5 мкм, размер пор – 15 нм; |
| Температура колонки | 60 °С (колонка и соединительная трубка перед ней); |
| Скорость потока | 1,0 мл/мин; |
| Детектор | спектрофотометрический, 215 нм; |
| Объём пробы | 20 мкл. |
Режим хроматографирования
|
Время, мин |
ПФА, % |
ПФБ, % |
|
0–(5 – t) |
95 |
5 |
|
(5 – t)–(60 – t) |
95 → 40 |
5 → 60 |
|
(60 – t)–(65 – t) |
40 → 95 |
60 → 5 |
Изократический этап изложен для хроматографической системы с объёмом задержки (D) 2 мл. Если D отличен от 2 мл, следует скорректировать времена градиента на величину t, рассчитываемую по формуле:
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Периндоприл – 1 (около 25 мин); примесь В – около 0,68; примесь К – около 0,72; примесь Е – около 1,2; примесь F – около 1,6; примесь H – около 1,8 (выходит в виде одного или двух пиков).
Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей В, Е, F, H и K используют хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу периндоприла для идентификации пиков, и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примесей В и K должно быть не менее 3.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
— площадь пика примеси Е не должна превышать 0,8 площади пика периндоприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,4 %);
— площадь пика примеси В не должна превышать 0,6 площади пика периндоприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %);
— площадь пика каждой из примесей F и H не должна превышать 0,4 площади пика периндоприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);
— площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,2 площади пика периндоприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);
— сумма площадей пиков всех примесей не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика периндоприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0 %).
Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05 %).
Вода. Не более 1,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А или 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,16 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 22,08 мг периндоприла C19H32N2O5·C4H11N.
ХРАНЕНИЕ
В герметично укупоренной упаковке в защищённом от света месте.
*Приводится для информации.