ФС.2.1.0155. Пентоксифиллин

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Пентоксифиллин	ФС.2.1.0155
Пентоксифиллин
Pentoxifyllinum	Взамен ФС.2.1.0155.18

 

C13H18N4O3	М.м. 278,31
[51-05-8]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

3,7-Диметил-1-(5-оксогексил)-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-дион.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % пентоксифиллина C₁₃H₁₈N₄O₃ в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в дихлорметане, растворим в воде, умеренно растворим в спирте 96 %.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца пентоксифиллина.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,015 г (точная навеска) субстанции, растворяют в воде и доводят объём раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мл полученного раствора и доводят объём раствора водой до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 220 до 320 нм (в кювете толщиной 1 см) должен иметь максимум при 274 нм, минимум при 246 нм и плечо в интервале от 226 до 235 нм.

3. Качественная реакция. К 50 мг субстанции прибавляют 0,5 мл водорода пероксида, 0,5 мл хлористоводородной кислоты разведённой 7,3 % и выпаривают на водяной бане досуха. Образовавшийся желтовато-красный остаток охлаждают и прибавляют к нему 0,1 мл аммиака раствора разведённого 3,4 %. Окраска остатка должна измениться на фиолетово-красную.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 103 до 107 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1). Субстанцию предварительно высушивают при температуре 80 °С в течение 2 ч.

Прозрачность раствора. Раствор 0,2 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным. (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. 5 мл 2 % раствора субстанции в воде должен быть бесцветным или выдерживать сравнение с эталоном Y₇ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Кислотность или щёлочность. К 8 мл 5 % раствора субстанции в воде прибавляют 50 мкл раствора бромтимолового синего 0,05 %. Раствор должен окраситься в зелёный или жёлтый цвет. Окраска должна измениться на синюю при прибавления не более 0,2 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Раствор калия дигидрофосфата. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 5,44 г калия дигидрофосфата, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Смесь растворителей. 250 мл раствора калия дигидрофосфата смешивают с 250 мл метанола.

Подвижная фаза А (ПФА). Метанол—раствор калия дигидрофосфата 300:700.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол—раствор калия дигидрофосфата 700:300.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции растворяют в смеси растворителей и доводят объём раствора смесью растворителей до метки.

Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора смесью растворителей до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора смесью растворителей до метки.

Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10 мл раствора сравнения А и доводят объём раствора смесью растворителей до метки.

Раствор сравнения В. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мг примеси C и 2,0 мг примеси F, растворяют в 3,0 мл смеси растворителей, прибавляют 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора смесью растворителей до метки.

Раствор сравнения Г. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мг примеси А, 5,0 мг примеси C и 5,0 мг примеси F, растворяют в 3,0 мл смеси растворителей и доводят объём раствора смесью растворителей до метки. В мерную колбу объёмом 25 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора смесью растворителей до метки.

Примечание

Примесь А (теобромин): 3,7-диметил-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-дион [83-67-0].

Примесь C (теофиллин): 1,3-диметил-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-дион [58-55-9].

Примесь F (кофеин): 1,3,7-триметил-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-дион [58-08-2].

Примесь J: 1,1ʹ-[(5E)-5-метил-7-оксоундец-5-ен-1,11-диил]бис(3,7-диметил-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-дион [874747-30-5].

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4 мм, силикагель октадецилсилильный, деактивированный по отношению к основаниям, для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	30 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 272 нм;
Объём пробы	10 мкл;
Время хроматографирования	4-кратное от времени удерживания пентоксифиллина.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–6	85	15
6–13	85 → 10	15 → 90
13–30	10	90
30–35	10 → 85	90 → 15
35–50	85	15

Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения А, Б, В и Г.

Относительное время удерживания компонентов. Пентоксифиллин – 1 (от 9 до 13 мин); примесь А – около 0,3; примесь C – около 0,4; примесь F – около 0,5; примесь J – около 1,6.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения В разрешение (R_S) между пиками примеси C и примеси F должно быть не менее 4.

Допустимое содержание примесей.  На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика каждой из примесей А, С и F не должна превышать площадь соответствующего пика на хроматограмме раствора сравнения Г (не более 0,1 %);

— площадь пика примеси J не должна превышать площадь пика пентоксифиллина на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика пентоксифиллина на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна более чем в 5 раз превышать площадь пика пентоксифиллина на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,02 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции при температуре 60 °С.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции (ОФС«Сульфатная зола») с использованием эталонного раствора 2.

Хлориды. Не более 0,01 % (ОФС «Хлориды»). Растворяют 1,0 г субстанции в 25 мл воды и фильтруют. К 5 мл фильтрата прибавляют 5 мл воды.

Сульфаты. Не более 0,02 % (ОФС «Сульфаты»). Для анализа отбирают 10 мл фильтрата, полученного в испытании «Хлориды».

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».

*Бактериальные эндотоксины. Не более 1,16 ЕЭ/мг (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Количественное определение. Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,2 г (точная навеска) субстанции в 5 мл уксусной кислоты безводной, добавляют 20 мл уксусного ангидрида и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 27,83 мг пентоксифиллина C₁₃H₁₈N₄O₃.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.

 

*Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.