ФС.2.1.0174. Рисперидон

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Рисперидон	ФС.2.1.0174
Рисперидон
Risperidonum	Взамен ФС.2.1.0174.18

 

C23H27FN4O2	М.м. 410,5
[106266-06-2]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

2-Метил-3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % рисперидона С₂₃H₂₇FN₄O₂ в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Легко растворим в метиленхлориде, умеренно растворим в спирте 96 %, практически нерастворим в воде.

*Растворяется в разбавленных растворах кислот.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см−1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца рисперидона.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объёмах ацетона, выпаривают досуха на водяной бане и записывают спектры сухих остатков.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,04 г (точная навеска) субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мл полученного раствора и доводят объём раствора метанолом до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн 270 до 350 нм должен иметь максимумы при длинах волн 290 нм, 306 нм и 319 нм.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 169 до 173 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Прозрачность раствора. Раствор 0,1 г субстанции в 100 мл винной кислоты растворе 0,75 % должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза А (ПФА). Аммония ацетата 0,5 % раствор.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,1 г (точная навеска) субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 10 мг фармакопейного стандартного образца рисперидона, содержащего примеси A, В, С, D и Е, в 1,0 мл метанола.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси K. Содержимое флакона со стандартным образцом примеси K растворяют в 1,0 мл метанола.

Примечание

Примесь A: 3-(2-{4-[(E)-(гидроксиимино)(2,4-дифторфенил)метил]пиперидин-1-ил}этил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он [691007-09-7].

Примесь B: 3-(2-{4-[(Z)-(гидроксиимино)(2,4-дифторфенил)метил]пиперидин-1-ил}этил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он [132961-05-8].

Примесь C: (9RS)-9-гидрокси-2-метил-3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он [144598-75-4].

Примесь D: 2-метил-3-{2-[4-(5-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он [1199589-74-6].

Примесь E: (6RS)-2,6-диметил-3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он [1346602-28-5].

Примесь K: (3-{2-[4-(1,2-бензоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он) [106266-09-5].

Хроматографические условия

Колонка	100 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, деактивированный по отношению к основаниям, 3 мкм
Температура колонки	25 °С
Скорость потока	1,5 мл/мин
Детектор	спектрофотометрический, 260 нм
Объём пробы	10 мкл

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–2	70	30
2–17	70 → 30	30 → 70
17–22	30	70

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца примеси К, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Рисперидон – 1 (около 12 мин); примесь А – около 0,7; примесь В – около 0,75; примесь С – около 0,8; примесь K – около 0,9; примесь D – около 0,94; примесь Е – около 1,1.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей А, В, С, D и Е используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу рисперидона для идентификации примесей. Хроматограмма раствора стандартного образца примеси K используется для идентификации пика примеси K.

Пригодность хроматографической системы. Хроматограмма раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы должна быть аналогична прилагаемой к стандартному образцу:

— отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примеси D и пиком рисперидона должно быть не менее 1,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика каждой из примесей А, В, С, D и Е не должна превышать площадь пика рисперидона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

— площадь пика примеси K не должна превышать 0,75 площади пика рисперидона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,5 площади пика рисперидона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10 %);

— сумма площадей пиков всех примесей пиков не должна превышать 1,5 площади пика рисперидона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,25 площади пика рисперидона на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции. Высушивают при 105 °С в течение 4 ч.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции и платиновый тигель.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А или 3Б), в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,16 г (точная навеска) субстанции в 70 мл смеси 1 объёма уксусной кислоты безводной и 7 объёмов метилэтилкетона и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 20,53 мг рисперидона С₂₃H₂₇FN₄O₂.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.

 

*Приводится для информации.