ФС.2.1.0124. Лизиноприла дигидрат
утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 13.03.2024 г. № 120
Дата введения в действие: c 13.03.2024 г.
Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
Лизиноприла дигидрат | ФС.2.1.0124 |
Лизиноприл | |
Lisinoprilum dihydricum | Взамен ФС.2.1.0124.18 |
|
|
C21H31N3O5·2H2O |
М.м.441,52 |
[83915-83-7] |
|
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
(2S)-1-[(2S)-6-Амино-2-{[(1S)-1-карбокси-3-фенилпропил]амино}гексаноил]пирролидин-2-карбоновая кислота, дигидрат.
Cодержит не менее 98,5 % и не более 101,5 % лизиноприлаC21H31N3O5 в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.
СВОЙСТВА
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.
Растворимость. Растворим в воде, умеренно растворим в метаноле, практически нерастворим в спирте 96 %.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
ИК-спектрометрия. (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца лизиноприла дигидрата.
ИСПЫТАНИЯ
Удельное вращение. От –43 до –47в пересчёте на безводное вещество (1 % раствор субстанции в растворе цинка ацетата, ОФС «Оптическое вращение»).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Фосфатный буферный раствор рН 3,8. Растворяют 3,12 г натрия дигидрофосфата в 900 мл воды и доводят рН раствора фосфорной кислотой разведённой 10 %до 3,8,количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.
Фосфатный буферный раствор рН 3,5. Растворяют 3,12 г натрия дигидрофосфата в 900 мл воды и доводят рН раствора фосфорной кислотой разведённой 10 % до 3,5, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.
Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил—фосфатный буферный раствор рН 3,830:970.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил—фосфатный буферный раствор рН 3,5205:795.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФА и доводят объём раствора ПФА до метки.
Раствор стандартного образца примеси F. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси F, растворяют в ПФА и доводят ПФА до метки. В мерную колбу объёмом 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФА до метки.
Раствор стандартного образца примеси G. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси G, растворяют в ПФА и доводят объём раствора ПФА до метки. В мерную колбу объёмом 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФА до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФА до метки. В мерную колбу объёмом 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФА до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы.В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 7,5 мг (точная навеска) стандартного образца лизиноприла, 5 мг (точная навеска) стандартного образца примеси А и 5 мг (точная навеска) стандартного образца примеси Е, растворяют в ПФА и доводят объём раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФА до метки.
Примечание
Примесь А: (2RS)-2-амино-4-фенилбутановая кислота [7636-28-4].
Примесь Е: (2S)-1-[(2S)-6-амино-2-{[(1R)-1-карбокси-3-фенилпропил]амино}гексаноил]пирролидин-2-карбоновая кислота [85955-59-5].
Примесь F: (2S)-1-[(2S)-6-амино-2-{[(1S)-1-карбокси-3-циклогексилпропил]амино}гексаноил]пирролидин-2-карбоновая кислота [1132650-67-9].
Примесь G:(2S)-1-[(2S)-6-амино-2-{[(2S)-1-{[(5S)-5-{[(1S)-1-карбокси-3-фенилпропил]амино}-6-[(2S)-2-карбоксипирролидин-1-ил]-6-оксогексил]амино}-1-оксо-4-фенилбутан-2-ил]амино}гексаноил]пирролидин-2-карбоновая кислота [1356839-89-8].
Хроматографические условия
Колонка | 250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, деактивированный по отношению к основаниям,эндкепированный, для хроматографии, 5 мкм; |
Температура колонки | 50 °С; |
Скорость потока | 1,6 мл/мин; |
Детектор | спектрофотометрический, 210 нм; |
Объём пробы | 50 мкл. |
Режим хроматографирования
Время, мин |
ПФА, % |
ПФБ, % |
0–2 |
100 |
0 |
2–37 |
100 → 0 |
0 → 100 |
37–62 |
0 |
100 |
62–80 |
0 → 100 |
100 → 0 |
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца примеси F, раствор стандартного образца примеси G, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительноевремя удерживания соединений. Лизиноприл – 1 (около 14 мин); примесь A – около 0,7; примесь Е – около 1,2; примесь F – около 1,9; примесь G – около 2,9.
Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси A и E используют хроматограмму для проверки разделительной способности хроматографической системы.
Пригодность хроматографической системы
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками лизиноприла и примеси Е должно быть не менее 1,5.
На хроматограмме раствора сравнения отношение сигнал/шум (S/N) для пика лизиноприла дигидрата должно быть не менее 45.
Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания площадь пика примеси F умножается на 2,1.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
— площадь пика каждой из примесей A, E и F не должна превышать трёхкратную площадь пика лизиноприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %);
— площадь пика примеси G не должна превышать 1,5 площади пика лизиноприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15 %);
— площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика лизиноприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);
— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь пика лизиноприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %).
Не учитывают пики,площадь которых менее 0,5 площади пика лизиноприла на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %), а также пики с временем удерживания менее 3 мин.
Вода. От 8,0 % до 9,5 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %(ОФС«Тяжёлые металлы», метод 3Б).
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,35 г (точная навеска) субстанции в 50 мл воды и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически по первой точке перегиба кривой титрования. (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 40,55 мг лизиноприлаC21H31N3O5.
ХРАНЕНИЕ
В плотно укупоренной упаковке.