ФС.2.1.0504. Сибутрамина гидрохлорид моногидрат

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Сибутрамина гидрохлорид моногидрат	ФС.2.1.0504
Сибутрамин
Sibutramini hydrochloridum monohydricum	Вводится впервые

 

C17H26ClN·HCl·H2O	М.м. 334,32
[125494-59-9]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(1RS)-N,N,3-триметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]бутан-1-амина гидрохлорид моногидрат.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % сибутрамина гидрохлорида C₁₇H₂₆ClN·HCl в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим или растворим в метаноле и диметилформамиде, умеренно или мало растворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца сибутрамина гидрохлорида.

2. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Угол вращения. От –0,1 ° до +0,1 ° (15 % раствор субстанции в этаноле, ОФС «Оптическое вращение»).

Родственные примеси. Определение проводят методом ГХ
(ОФС «Газовая хроматография»).

Растворитель. Натрия гидроксида раствор 1 М—метанол для жидкостной хроматографии—метиленхлорид 5:50:50.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,1 г субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают по 2 мг фармакопейного стандартного образца примеси 3, фармакопейного стандартного образца примеси 4, фармакопейного стандартного образца примеси 5 и фармакопейного стандартного образца примеси 6 (в виде гидрохлоридов), растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 50 мг фармакопейного стандартного образца сибутрамина гидрохлорида, растворяют в стандартном растворе и доводят объём раствора стандартным раствором до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл стандартного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь 1: (1RS)-N,N,3-триметил-1-[1-фенилциклобутил]бутан-1-амин.

Примесь 2: N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]метанамин.

Примесь 3: (1RS)-N,N,3-триметил-1-[1-(2-хлорфенил)циклобутил] бутан-1-амин.

Примесь 4: (1RS)-N,N,3-триметил-1-[1-(3-хлорфенил)циклобутил] бутан-1-амин.

Примесь 5: (1RS)-N,N,3-триметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил] пентан-1-амин.

Примесь 6: (1RS)-N,3-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]бутан-1-амин [168835-59-4].

Примесь 7: (1RS)-3-метил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]бутан-1-амин [84467-54-9].

Примесь 8: (1RS)-N,N-диметил-2-фенил-1-[1-(4-хлорфенил) циклобутил]этан-1-амин [1446140-91-5].

Хроматографические условия

Колонка	кварцевая капиллярная 15 м × 0,5 мм, покрытая слоем поли(цианопропил)(50)(метил)(50)силоксана, 0,5 мкм;
Детектор	пламенно-ионизационный;
Газ-носитель	азот;
Скорость потока	7,5 мл/мин (устанавливают так, чтобы время удерживания пика сибутрамина было около 20 мин);
Температура	Инжектор	200 °С;
	Колонка	100 °С в течение 10 мин, 100 °С в течение 30 мин, подъём 1 °С/мин до 130 °С, 130 °С в течение 9 мин, подъём 5 °С/мин до 175 °С, выдержка 10 мин; 175 °С в течение 26,7 мин, подъём 1,5 °С/мин до 215 °С, выдержка 15 мин;
	Детектор	250 °С;
Объём пробы	1 мкл.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Сибутрамин – 1 (около 20 мин); примесь 1 – около 0,33; примесь 2 – около 0,42; примесь 3 – около 0,73; примесь 4 – около 0,83; примесь 5 – около 1,14; примесь 6 – около 1,19; примесь 7 – около 1,45; примесь 8 – около 2,2.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси 3 и примеси 4 должно быть не менее 1,3.

Допустимое содержание примесей. Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах вычисляют согласно методу нормирования (ОФС «Хроматография»):

— единичная идентифицированная примесь – не более 0,1 %;

— единичная неидентифицированная примесь – не более 0,1 %;

— сумма идентифицированных примесей – не более 0,3 %;

— сумма неидентифицированных примесей – не более 0,2 %.

Не учитывают пики менее 0,05 %.

Вода. От 4,5 % до 6,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,3 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза (ПФ). Растворяют 0,9 г натрия бутансульфоната в 675 мл воды, доводят значение рН до 3,00 фосфорной кислотой концентрированной, прибавляют 325 мл ацетонитрила и 10 мл тетрагидрофурана.

Раствор внутреннего стандарта. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 75 мг (точная навеска) 4-бромфенола, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в метаноле, прибавляют 10,0 мл раствора внутреннего стандарта и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца сибутрамина гидрохлорида, растворяют в метаноле, прибавляют 10,0 мл раствора внутреннего стандарта и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси 6, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и 50 мг фармакопейного стандартного образца сибутрамина гидрохлорида, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10,0 мл полученного раствора, 10,0 мл раствора внутреннего стандарта и доводят объём раствора метанолом до метки.

Хроматографические условия

Колонка	300 × 3,9 мм, силикагель октадецилсилильный эндкепированный для хроматографии, 10 мкм;
Температура колонки	30 °С;
Скорость потока	2,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 220 нм;
Объём пробы	15 мкл;
Время хроматографирования	1,5-кратное от времени удерживания пика сибутрамина.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, стандартный раствор и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Сибутрамин – 1 (около 14,7 мин); внутренний стандарт – около 0,43; примесь 6 – около 0,9.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси 6 и сибутрамина должно быть не менее 1,4.

На хроматограмме стандартного раствора относительное стандартное отклонение отношения площади пика сибутрамина к площади пика внутреннего стандарта должно быть не более 1,0 % (6 введений).

Содержание сибутрамина гидрохлорида C₁₇H₂₆ClN·HCl в субстанции в процентах в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество (X) вычисляют по формуле:

где	B1	–	отношение площади пика сибутрамина к площади пика внутреннего стандарта на хроматограмме испытуемого раствора;
	B0	–	отношение площади пика сибутрамина к площади пика внутреннего стандарта на хроматограмме стандартного раствора;
	а1	–	навеска субстанции, мг;
	а0	–	навеска фармакопейного стандартного образца сибутрамина гидрохлорида, мг;
	P	–	содержание сибутрамина гидрохлорида моногидрата в фармакопейном стандартном образце сибутрамина гидрохлорида, %;
	W	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренном упаковке.