ФС.2.1.0569. Севофлуран

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Севофлуран	ФС.2.1.0569
Севофлуран
Sevofluranum	Вводится впервые

 

C4H3F7O	М.м. 200,05
[28523-86-6]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(фторметокси)пропан.

Cодержит не менее 99,97 % севофлурана C₄H₃F₇O.

СВОЙСТВА

Описание. Прозрачная бесцветная летучая жидкость.

Растворимость. Смешивается с этанолом 96 %, растворим в хлороформе, мало растворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в виде жидкой плёнки, в области от 4000 до 400 см−1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца севофлурана.

ИСПЫТАНИЯ

Показатель преломления. От 1,2745 до 1,2760 (ОФС «Показатель преломления (индекс рефракции)»).

Прозрачность. Субстанция должна быть прозрачной (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкости»).

Цветность. Субстанция должна быть бесцветной (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Кислотность или щёлочность. В делительную воронку помещают 20 мл субстанции, прибавляют 20 мл воды, встряхивают в течение 3 мин, оставляют раствор до разделения слоёв. Водный слой переносят в колбу для титрования, прибавляют 1–2 капли бромкрезолового пурпурного раствора 0,1 %. Окраска раствора должна изменяться при прибавлении не более 0,1 мл натрия гидроксида раствора 0,01 М или 0,6 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,01 М.

Родственные примеси. Определение проводят методом ГХ (ОФС «Газовая хроматография»).

Раствор внутреннего стандарта. Диметоксиметан.

Испытуемый раствор. В колбу с притёртой пробкой помещают 20 мл субстанции и прибавляют 5 мкл раствора внутреннего стандарта.

Раствор сравнения А. В виалу помещают 2 мл этиленхлорида, немедленно закупоривают, прибавляют 20 мкл субстанции, взвешивают, прибавляют 20 мкл раствора внутреннего стандарта. Взвешивают.

Раствор сравнения Б. В виалу помещают 20 мл этиленхлорида, прибавляют 20 мкл субстанции. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,5 мл полученного раствора и доводят объём раствора этиленхлоридом до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Используют готовый раствор стандартного образца для проверки пригодности (содержит примеси А и В).

Примечание

Примесь А: 1,1,3,3,3-пентафтор-2-(фторметокси)проп-1-ен, [58109-34-5].

Примесь В: 2-метокси-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан, [13171-18-1].

Хроматографические условия

Колонка	кварцевая капиллярная 30 м × 0,32 мм, покрытая слоем поли(цианопропил)(3)(фенил)(3)(метил)(94)силоксана, 3 мкм;
Детектор	пламенно-ионизационный;
Газ-носитель	гелий для хроматографии;
Деление потока	1:20;
Скорость потока	1 мл/мин;
Объём пробы	2 мкл.

Температурная программа

	Время, мин	Температура, °C
Колонка	0–10	40
	10–26	40 → 200
	26–40	200
Инжектор		200
Детектор		225

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения А, раствор сравнения Б и испытуемый раствор.

Перед инжектированием растворов сравнения промывка шприца осуществляется этиленхлоридом. Перед инжектированием испытуемого раствора промывка шприца осуществляется субстанцией.

Относительное время удерживания соединений. Севофлуран – 1 (около 6,6 минут); примесь А – около 0,78; примесь В – около 0,83; внутренний стандарт – около 1,35.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков используют хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к готовому стандартному образцу для проверки пригодности (содержит примеси А и В).

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси А и примеси В должно быть не менее 2,0.

Содержание каждой из примесей в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где	0,859	—	плотность внутреннего стандарта;
	1,52	—	плотность севофлурана;
	B1	—	отношение площади пика примеси к площади пика внутреннего стандарта на хроматограмме испытуемого раствора;
	F1	—	фактор отклика на хроматограмме раствора сравнения А.

Фактор отклика (F₁) вычисляют по формуле:

где		—	отношение площади пика севофлурана к площади пика внутреннего стандарта на хроматограмме раствора сравнения А;
		—	навеска внутреннего стандарта в растворе сравнения А, мг;
		—	навеска субстанции в растворе сравнения А, мг.

Допустимое содержание примесей:

— примесь А – не более 0,0025 %;

— примесь В – не более 0,01 %;

— любая неидентифицированная примесь – не более 0,01%;

— сумма примесей – не более 0,03 %.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,0005 %).

Нелетучий остаток. Не более 0,01 %. Выпаривают 10 мл (точная навеска) субстанции на водяной бане досуха. Остаток не должен превышать 1,0 мг.

Вода. Не более 0,1 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 10 мл (точная навеска) субстанции.

Фториды. Не более 2,0 мкг/мл. Определение проводят методом потенциометрии. При проведении испытания используют пластиковую лабораторную посуду.

Буферный раствор. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 55 г натрия хлорида, 0,5 г натрия цитрата, 350 мл воды. К полученному раствору осторожно прибавляют 75 г натрия гидроксида и перемешивают до растворения. Охлаждают до комнатной температуры и осторожно при перемешивании добавляют 225 мл уксусной кислоты ледяной. Раствор охлаждают до комнатной температуры. Прибавляют 300 мл изопропилового спирта, и доводят объём раствора водой до метки. рН раствора должен составлять 5,0–5,5.

Испытуемый раствор. В делительную воронку вместимостью 250 мл помещают 50 мл субстанции, прибавляют 50 мл воды, осторожно встряхивают в течение 3 мин. Раствор оставляют до разделения слоёв жидкостей. Водный слой отделяют. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25,0 мл верхнего водного слоя и доводят объём раствора буферным раствором до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,221 г (точная навеска) предварительно высушенного при 150 °С в течение 4 ч натрия фторида, прибавляют 20 мл воды. К полученному раствору прибавляют 1 мл натрия гидроксида раствора 0,01 М, доводят объём раствора водой до метки. Срок годности – в пластиковом флаконе в холодильнике в течение 2 недель.

Стандартный раствор А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10,0 мл стандартного раствора и доводят объём раствора водой до метки. 1 мл полученного раствора содержит около 0,2 мкг фторид-ионов.

Стандартный раствор Б. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл стандартного раствора А и доводят объём раствора водой до метки. 1 мл полученного раствора содержит около 0,5 мкг фторид-ионов.

Стандартный раствор В. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,0 мл стандартного раствора А и доводят объём раствора водой до метки. 1 мл полученного раствора содержит около 2,0 мкг фторид-ионов.

Стандартный раствор Г. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл стандартного раствора Б и доводят объём раствора водой до метки. 1 мл полученного раствора содержит около 5,0 мкг фторид-ионов.

Контрольный раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мл воды и доводят объём раствора буферным раствором до метки.

Методика. Электрод соединяют с рН-метром и устанавливают прибор на измерения в мВ. В мерные колбы вместимостью 50 мл помещают по 25,0 мл испытуемого раствора, стандартного раствора А, стандартного раствора Б, стандартного раствора В, стандартного раствора Г и доводят объём растворов буферным раствором до метки. Каждый раствор переносят в химический стакан вместимостью 100 мл. В каждый раствор последовательно погружают фторселективный индикаторный электрод и хлорсеребряный электрод сравнения и при перемешивании магнитной мешалкой, покрытой тефлоном производят измерение разности потенциалов ионометром или рН-метром.

Строят калибровочный график зависимости разности потенциалов от логарифма концентрации фторид-ионов. По графику находят значение логарифма концентрации (lg С) для испытуемого раствора.

Концентрацию фторид-ионов в испытуемом растворе (С) в мкг/мл вычисляют по формуле:

,

где:  х = lgС.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ГХ в условиях испытания «Родственные примеси».

Хроматографируют испытуемый раствор.

Содержание севофлурана C₄H₃F₇O в субстанции в процентах (X) определяют расчётным методом:

где

–

сумма примесей, %.

ХРАНЕНИЕ

В плотно укупоренной светонепроницаемой упаковке (в воздухонепроницаемом контейнере из нержавеющей стали).