ФС.2.1.0216. Ципрофлоксацина гидрохлорид гидрат

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Ципрофлоксацина гидрохлорид гидрат	ФС.2.1.0216
Ципрофлоксацин
Ciprofloxacini hydrochloridum hydricum	Взамен ФС.2.1.0216.18

 

C17H18FN3O3·HCl·xH2O

М.м. 367,80 (безводный)

ОПРЕДЕЛЕНИЕ 4-Оксо-7-(пиперазин-1-ил)-6-фтор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид гидрат. Содержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % ципрофлоксацина гидрохлорида C₁₇H₁₈FN₃O₃ HCl в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок.

*Гигроскопичен. Может быть безводным или содержать непостоянное количество воды.

Растворимость. Растворим в воде, мало растворим в метаноле, очень мало растворим в этаноле.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца ципрофлоксацина гидрохлорида.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика ципрофлоксацина на хроматограмме раствора стандартного образца ципрофлоксацина гидрохлорида (раздел «Количественное определение»).

3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Растворяют 0,5 г субстанции в 20 мл воды. Раствор должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном GY₅ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

pH раствора. От 3,5 до 4,5 (0,25 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси

1. Примесь А. Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F₂₅₄.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил—аммиака раствор концентрированный 25 %—метанол—метиленхлорид 10:20:40:40.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимость. 5 мл помещают 50 мг субстанции, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца примеси А (фторхинолоновая кислота: 4-оксо-6-фтор-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота [86393-33-1]), растворяют в 0,1 мл аммиака растворе 10 % и 90 мл воды и доводят объём раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора водой до метки.

На линию старта пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора (50 мкг) и раствора стандартного образца примеси А (0,1 мкг). Пластинку с нанесёнными пробами сушат на воздухе, выдерживают 15 мин в камере с парами аммиака и помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей, просматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции примеси А по совокупности величины и степени подавления флуоресценции не должна превышать зону адсорбции на хроматограмме раствора стандартного образца примеси А (не более 0,2 %).

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 2,45 г фосфорной кислоты концентрированной, прибавляют 900 мл воды, доводят значение рН триэтиламином до 3,0, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил—буферный раствор 130:870.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 2,5 мг фармакопейного стандартного образца ципрофлоксацина гидрохлорида для идентификации пиков, содержащего примеси B, C, D и E, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Примечание

Примесь B: 4-оксо-7-(пиперазин-1-ил)-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота [93107-11-0].

Примесь C: 7-[(2-аминоэтил)амино]-4-оксо-6-фтор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота [103222-12-4].

Примесь D: 4-оксо-6-(пиперазин-1-ил)-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота [133210-96-5].

Примесь Е: 7-(пиперазин-1-ил)-6-фтор-1-циклопропилхинолин-4(1H)-он [105394-83-0].

Примесь F: 6-гидрокси-4-оксо-7-(пиперазин-1-ил)-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота [226903-07-7].

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, деактивированный по отношению к основаниям, эндкепированный, для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	40 °С;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 278 нм;
Объём пробы	50 мкл;
Время хроматографирования	2,3-кратное от времени удерживания пика ципрофлоксацина.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Ципрофлоксацин – 1 (около 9 мин); примесь E – около 0,4; примесь В – около 0,6; примесь С – около 0,7; примесь D – около 1,2.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей В, С, D и Е используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу ципрофлоксацина гидрохлорида для идентификации примесей.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примесей В и С должно быть не менее 1,3.

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания примесей площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь B – 0,7; примесь С – 0,6; примесь D – 1,4; примесь Е – 6,7.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика примеси Е не должна превышать 1,5 площади пика ципрофлоксацина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %);

— площадь пика каждой из примесей B, С и D не должна превышать площадь пика ципрофлоксацина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,5 площади пика ципрофлоксацина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать 2,5 площади пика ципрофлоксацина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,25 площади пика ципрофлоксацина на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Вода. Не более 6,7 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 % (ОФС «Тяжёлые металлы», метод 4).

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

**Бактериальные эндотоксины. Не более 0,25 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

**Стерильность. Субстанция должна быть стерильной (ОФС «Стерильность»).

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси 2. Другие примеси» со следующими изменениями.

Раствор стандартного образца ципрофлоксацина гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца ципрофлоксацина гидрохлорида, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Хроматографические условия

Объём пробы

10 мкл.

Хроматографируют раствор стандартного образца ципрофлоксацина гидрохлорида и испытуемый раствор.

Содержание ципрофлоксацина гидрохлорида C₁₇H₁₈FN₃O₃·HCl в субстанции в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

где	S1	–	площадь пика ципрофлоксацина на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	–	площадь пика ципрофлоксацина на хроматограмме раствора стандартного образца ципрофлоксацина гидрохлорида;
	а1	–	навеска субстанции, мг;
	а0	–	навеска фармакопейного стандартного образца ципрофлоксацина гидрохлорида, мг;
	P	–	содержание ципрофлоксацина гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце ципрофлоксацина гидрохлорида, %;
	W	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.

ХРАНЕНИЕ

В герметично закрытой упаковке, в защищённом от света месте.

 

*Приводится для информации.

**Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.