ФС.2.1.0327. Эрлотиниба гидрохлорид

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Эрлотиниба гидрохлорид	ФС.2.1.0327
Эрлотиниб
Erlotinibi hydrochloridum	Вводится впервые

 

C22H23N3O4·HCl	М.м. 429,90
[183319-69-9]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

6,7-Бис(2-метоксиэтокси)-N-(3-этинилфенил)хиназолин-4-амина гидрохлорид.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % эрлотиниба гидрохлорида C₂₂H₂₃N₃O₄·HCl в пересчёте на безводное и свободное от органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Мало растворим в метаноле и диметилсульфоксиде, практически нерастворим в воде.

*Растворяется в смесях ацетонитрил—вода 1:1, метанол—вода 1:1.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом в области от 4000 до 400 см–1 или методом нарушенного полного внутреннего отражения в области от 4000 до 650 см–1, по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца эрлотиниба гидрохлорида.

2. Спектрофотометрия (ОФС«Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»). Все растворы используются свежеприготовленными.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг субстанции, растворяют в хлористоводородной кислоты растворе 0,1 М и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора хлористоводородной кислоты раствором 0,1 М до метки.

Раствор стандартного образца эрлотиниба гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг фармакопейного стандартного образца эрлотиниба гидрохлорида, растворяют в хлористоводородной кислоты растворе 0,1 М и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора хлористоводородной кислоты раствором 0,1 М до метки.

Спектры поглощения испытуемого раствора и раствора стандартного образца эрлотиниба гидрохлорида в области от 220 до 400 нм должны иметь максимумы и минимумы при одних и тех же длинах волн.

3. Качественная реакция. В пробирку помещают 0,18 г субстанции, прибавляют 0,2 г калия дихромата и 1 мл серной кислоты концентрированной. Над полученным раствором помещают полоску фильтровальной бумаги, смоченной дифенилкарбазида раствором; должно наблюдаться фиолетово-красное окрашивание фильтровальной бумаги.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 227 до 230 °C (ОФС «Температура плавления»).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ
(ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными.

Буферный раствор. Растворяют 1,9 г калия дигидрофосфата в 700 мл воды, прибавляют 1 мл триэтиламина и доводят рН фосфорной кислотой концентрированной до 2,40.

Подвижная фаза А (ПФБ). Метанол—ацетонитрил—буферный раствор 150:200:650.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол—ацетонитрил 150:850.

Растворитель. Метанол—вода 350:650, доводят рН раствора хлористоводородной кислоты раствором 1 М до 2,00.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца эрлотиниба гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца эрлотиниба гидрохлорида, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. Переносят 1,0 мл полученного раствора в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор примеси 1. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг примеси 1, растворяют в диметилсульфоксиде, при необходимости обрабатывают ультразвуком, и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 10 мг субстанции, растворяют в растворителе, прибавляют 2,0 мл раствора этинилфенилацетамида и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматограрфической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца эрлотиниба гидрохлорида и доводят объём раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь 1(этинилфенилацетамид): N-(3-этинилфенил)ацетамид [70933-58-3].

Примесь 2: 3-этиниланилин [54060-30-9].

Примесь 3: 4,5-бис(2-метоксиэтокси)-2-нитробензонитрил [236750-65-5].

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель фенилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °С;
Температура образца	10 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 246 нм; длина волны сравнения 400 нм;
Объём пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0-5	100	0
5-40	100 → 75	0 → 25
40-50	75 → 100	25 → 0
50-62	100	0

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца эрлотиниба гидрохлорида и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Эрлотиниб – 1 (около 16 мин); примесь B – около 0,4; примесь A – около 0,7; примесь C – около 1,6.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика эрлотиниба должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R) между пиками примеси A и эрлотиниба должно быть не менее 5,0.

На хроматограмме раствора стандартного образца эрлотиниба гидрохлорида:

— фактор асимметрии пика (A_S) эрлотиниба должен быть не более 2,5;

— относительное стандартное отклонение площади пика эрлотиниба должно быть не более 2,0 % (6 введений).

Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где	S1	–	площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	–	площадь пика эрлотиниба на хроматограмме раствора стандартного образца эрлотиниба гидрохлорида;
	a1	–	навеска субстанции, мг;
	a0	–	навеска стандартного образца эрлотиниба гидрохлорида, мг;
	P	–	содержание эрлотиниба гидрохлорида в стандартном образце эрлотиниба гидрохлорида, %.

Допустимое содержание примесей:

— примеси 1, 2 и 3 – не более 0,15 % каждая;

— любая другая примесь – не более 0,10 %;

— сумма примесей – не более 0,5 %.

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее площади пика эрлотиниба на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05 %).

Вода. Не более 0,5 % (ОФС «Определение воды», метод 2). Для определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с
ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с
ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 120 мл уксусной кислоты ледяной, прибавляют 15 мл метанола и 15 мл ртути(II) ацетата раствора 5 % и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования устанавливают потенциометрически
(ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт, используя 300 мл смеси уксусная кислота ледяная—метанол—ртути(II) ацетата раствор 5 % 8:1:1.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 42,99 мг эрлотиниба гидрохлорида C₂₂H₂₃N₃O₄·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.

 

*Приводится для информации.