ФС.2.1.0341. Алимемазина тартрат

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Алимемазина тартрат	ФС.2.1.0341
Алимемазин
Alimemazini tartras	Вводится впервые

 

(C18H22N2S)2·C4H6O6	М.м. 746,98
[4330-99-8]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2RS)-N,N,2-Триметил-3-(10H-фенотиазин-10-ил)пропан-1-амина (2R,3R)-2,3-дигидроксибутандиоат (2:1).

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % алимемазина тартрата (C₁₈H₂₂N₂S)₂·C₄H₆O₆ в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или белый со слегка желтоватым оттенком мелкокристаллический порошок.

*Чувствителен к свету и воздействию воздуха.

Растворимость. Легко растворим в воде, умеренно растворим в спирте 96 %, практически нерастворим в толуоле.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца алимемазина тартрата.

2. Качественная реакция. Растворяют 25 мг субстанции в 1 мл метанола. Полученный раствор должен давать характерную реакцию Б на тартраты (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 159 до 163 °С (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Прозрачность раствора. Опалесценция раствора 1,0 г субстанции в 10 мл воды не должна превышать эталон сравнения II (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном BY₅ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

рН раствора. От 5,0 до 6,5 (2 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3). Раствор используют свежеприготовленным и защищают от света.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными и защищают от света.

Раствор А. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 3,854 г аммония ацетата, растворяют в воде и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил—метанол—раствор А 100:400:500.

Растворитель. Ацетонитрил—вода 20:80.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 35 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помешают 3,5 мг фармакопейного стандартного образца алимемазина для проверки пригодности хроматографической системы (содержит примеси A, B и C), растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объём раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь А: 10-[(2RS)-3-(диметиламино)-N,N,2-триметилпропил]-10H-5λ4-фенотиазин-5-он [10071-07-5].

Примесь В: (2RS)-N,2-диметил-3-(10H-фенотиазин-10-ил)пропан-1-амин [22732-04-3].

Примесь С: 10H-фенотиазин [92-84-2].

Хроматографические условия

Колонка	150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, деактивированный по отношению к основаниям, эндкепированный, для хроматографии, 3 мкм;
Температура колонки	40 °C;
Скорость потока	1,3 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 253 нм;
Объём пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	2-кратное от времени удерживания пика алимемазина.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Алимемазин – 1 (около 27 мин); примесь А – около 0,1; примесь В – около 0,5; примесь С – около 1,4.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей А, В и С используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу алимемазина для проверки пригодности системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика алимемазина должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками алимемазина и примеси С должно быть не менее 5,0.

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания примесей площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь А – 4,4; примесь С – 0,4.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика примеси В не должна более чем в 3 раза превышать площадь пика алимемазина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %);

— площадь пика каждой из примесей А и С не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь пика алимемазина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь  пика алимемазина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь пика алимемазина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика алимемазина на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции в течение 3 ч при температуре 105 °С.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

**Бактериальные эндотоксины. Не более 3,5 ЕЭ на 1 мг алимемазина тартрата (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 37,35 мг алимемазина тартрата (C₁₈H₂₂N₂S)₂·C₄H₆O_6.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке. В защищённом от света месте.

 

*Приводится для информации.

**Испытания проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.