ФС.2.1.0198. Фенилбутазон

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Фенилбутазон	ФС.2.1.0198
Фенилбутазон
Phenylbutazonum	Взамен ФС.2.1.0198.18

 

C19H20N2O2	М.м. 308,37
[50-33-9]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

4-Бутил-1,2-дифенилпиразолидин-3,5-дион.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % фенилбутазона C₁₉H₂₀N₂O₂ в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в хлороформе и ацетоне, умеренно растворим в спирте 96 %, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца фенилбутазона.

2. Качественная реакция. К 0,1 г субстанции прибавляют 1 мл уксусной кислоты ледяной и 2 мл хлористоводородной кислоты концентрированной, нагревают смесь в колбе с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждают, прибавляют 10 мл воды и фильтруют. Добавляют 3 мл натрия нитрита раствора 7 г/л, раствор приобретает жёлтую окраску. К 1,0 мл полученного раствора помещают раствор 10 мг β-нафтола в 5 мл натрия карбоната раствора 1 М. Образуется осадок от коричневато-красного до фиолетово-красного цвета.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 104 до 107 °C (ОФС «Температура плавления»).

Кислотность или щёлочность. В колбу помещают 1 г субстанции, прибавляют 50 мл воды и нагревают полученную взвесь до кипения. Колбу укупоривают, содержимое при встряхивании охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. К 25 мл фильтрата прибавляют 0,5 мл фенолфталеина раствора 0,1 %, раствор должен быть бесцветным. Для изменения окраски раствора на розовую должно потребоваться не более 0,5 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида. Прибавляют 0,6 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты и 0,1 мл метилового красного раствора 0,05 %, окраска раствора должна измениться до оранжевой или красной.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными.

Буферный раствор. Растворяют 1,36 г натрия ацетата в 950 мл воды и доводят значение рН лимонной кислоты раствором 0,25 М до 5,2, переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Буферный раствор.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 0,2 г субстанции, растворяют в ацетонитриле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мл испытуемого раствора и доводят ацетонитрилом до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1 мл полученного раствора и доводят до метки тем же растворителем.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца фенилбутазона примеси В и 5 мг 1,2-дифенилгидразина (примесь С), растворяют в ацетонитриле, прибавляют 0,5 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,5 мл полученного раствора и доводят объём раствора ацетонитрилом до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мг бензидина (примесь Е), растворяют в ацетонитриле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ацетонитрилом до метки.

Примечание

Примесь A: (2RS)-2-[(1,2-дифенилгидразинил)карбонил]гексановая кислота [3583-64-0].

Примесь В: 4-бутил-4-гидрокси-1,2-дифенилпиразолидин-3,5-дион [16860-43-8].

Примесь С: 1,2-дифенилгидразин [122-66-7].

Примесь D: 1,2-дифенилдиазен [103-33-3].

Примесь Е: [1,1′-бифенил]-4,4′-диамин [92-87-5].

Хроматографические условия

Колонка	125 × 4,0 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	30 °С;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический: 240 нм (примеси А, В, С и любые другие примеси); 280 нм (примесь Е);
Объём пробы	20 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–10	70	30
10–20	70 → 40	30 → 60
20–35	40	60
35–40	40 → 70	60 → 30

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Фенилбутазон – 1 (около 13 мин); примесь Е – около 0,2; примесь А – около 0,5; примесь В – около 1,2; примесь С – около 1,3; примесь D – около 1,7.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика фенилбутазона должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками фенилбутазона и примеси В должно быть не менее 2,0.

На хроматограмме раствора сравнения:

— фактор асимметрии (А_S) фенилбутазона должен быть не более 2,0;

— относительное стандартное отклонение площади пика фенилбутазона должно быть не более 5,0 % (6 введений);

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания площадь пика примеси С умножают на 0,55.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика каждой из примесей А и В не должна более чем в 2,5 раза превышать площадь пика фенилбутазона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,25 %);

— площадь пика примеси С не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика фенилбутазона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

— площадь пика примеси Е не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (не более 0,0005 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика фенилбутазона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь пика фенилбутазона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %).

Не учитывают пики, кроме примеси Е, площадь которых менее 0,25 площади пика фенилбутазона на хроматограмме раствора сравнения (кроме пика примеси Е) (менее 0,025 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 3). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции в вакууме до постоянной массы при температуре 80±5 °С и остаточном давлении 30±10 мм рт. ст.

Хлориды. Не более 0,007 % (ОФС «Хлориды»). Встряхивают 1 г субстанции в течение 5 мин с 30 мл горячей воды и фильтруют. Для определения используют 10 мл фильтрата.

Сульфаты. Не более 0,01 % (ОФС «Сульфаты», метод 1). Для определения используют 10 мл фильтрата, полученного в испытании «Хлориды».

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,5 г (точная навеска) субстанции в 25 мл ацетона, прибавляют 0,5 мл бромтимолового синего раствора 0,04 % и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида до появления синего окрашивания, устойчивого в течение 15 с.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 30,84 мг фенилбутазона C₁₉H₂₀N₂O₂.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.