ФС.2.1.0051. Амброксола гидрохлорид
утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377
Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.
Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
| Амброксола гидрохлорид | ФС.2.1.0051 |
| Амброксол | |
| Ambroxoli hydrochloridum | Взамен ФС.2.1.0051.18 |
|
|
|
| C13H18Br2N2O∙HCl |
М.м. 414,56 |
[23828-92-4]
Поделитесь информацией:
|
|
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
транс-4-{[(2-Амино-3,5-дибромфенил)метил]амино}циклогексан-1-ола гидрохлорид.
Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % амброксола гидрохлорида C13H18Br2N2O∙HCl в пересчёте на сухое вещество.
СВОЙСТВА
Описание. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок.
Растворимость. Растворим в метаноле, умеренно растворим в воде, практически нерастворим в метиленхлориде.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца амброксола гидрохлорида.
2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг субстанции, растворяют в серной кислоты растворе 0,05 М и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора серной кислоты раствором 0,05 М до метки.
Ультрафиолетовый спектр испытуемого раствора в области длин волн от 200 до 350 нм должен иметь максимумы поглощения при 245 нм и 310 нм. Отношение оптических плотностей А245/А310 должно составлять от 3,2 до 3,4.
3. Качественная реакция. Растворяют 25 мг субстанции в 2,5 мл воды, прибавляют 1 мл аммиака раствора 10 %, перемешивают, выдерживают в течение 5 мин и фильтруют. Фильтрат, подкислённый азотной кислотой разведённой 12,5 %, должен давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).
ИСПЫТАНИЯ
Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 20 мл метанола должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Окраска раствора, полученного в испытании «Прозрачность раствора», не должна превышать эталон сравнения Y6 (ОФС «Степень окраски жидкостей»).
рН раствора. От 4,5 до 6,0 (1 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Растворы, содержащие амброксола гидрохлорид и его примеси, защищают от света и готовят непосредственно перед применением.
Метод 1
Буферный раствор. Растворяют 1,32 г аммония фосфата в 900 мл воды, доводят рН раствора до 7,50±0,05 фосфорной кислотой концентрированной. Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.
Подвижная фаза (ПФ). Буферный раствор—ацетонитрил 500:500.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Раствор стандартного образца амброксола гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 20 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца амброксола гидрохлорида, растворяют в воде и доводят объём тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.
Раствор стандартного образца примеси В. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 20 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси В, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 40 мг фармакопейного стандартного образца амброксола гидрохлорида, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора раствором стандартного образца примеси В до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 10,0 мл раствора стандартного образца амброксола гидрохлорида и доводят объём раствора ПФ до метки.
Примечание
Примесь В: транс-4-[6,8-дибром-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил] циклогексан-1-ол [18683-95-9].
Хроматографические условия
| Колонка | 250 × 4,0 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм; |
| Температура колонки | 25 оС; |
| Скорость потока | 1,0 мл/мин; |
| Детектор | спектрофотометрический, 248 нм; |
| Объём пробы | 20 мкл; |
| Время хроматографирования | 3-кратное от времени удерживания пика амброксола. |
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца амброксола гидрохлорида и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Амброксол – 1 (около 7 мин); примесь В – около 0,7.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика амброксола должно быть не менее 10.
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси В и амброксола должно быть не менее 4,0.
На хроматограмме раствора стандартного образца амброксола гидрохлорида:
— фактор асимметрии пика (AS) амброксола должен быть не менее 0,8 и не более 2,0;
— относительное стандартное отклонение площади пика амброксола должно быть не более 3,0 % (6 введений).
Содержание каждой примеси в субстанции в процентах (
в пересчёте на сухое вещество вычисляют по формуле:
| где |
S1 |
— | площадь пика каждой примеси на хроматограмме испытуемого раствора; |
|
S0 |
— | площадь пика амброксола на хроматограмме раствора стандартного образца амброксола гидрохлорида; | |
|
а1 |
— | навеска субстанции, мг; | |
|
а0 |
— | навеска фармакопейного стандартного образца амброксола гидрохлорида, мг; | |
|
P |
— | содержание амброксола гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце амброксола гидрохлорида, %. |
Допустимое содержание примесей:
— каждая примесь – не более 0,1%;
— сумма примесей – не более 0,3%.
Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика амброксола на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05 %).
Метод 2 (альтернативный)
Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси. Метод 1» со следующими изменениями.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 5 мг субстанции в 0,2 мл метанола, прибавляют 0,04 мл смеси формальдегида раствор 35 %—вода 1:99 и нагревают при температуре 60 °C в течение 5 мин. Упаривают в токе азота досуха, остаток растворяют в 5 мл воды и доводят ПФ до 20 мл. Раствор содержит примесь В.
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Амброксол – 1 (около 7 мин); примесь В – около 0,7.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика амброксола должно быть не менее 10.
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси В и амброксола должно быть не менее 4,0.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
— площадь пика любой примеси не должна превышать площадь пика амброксола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);
— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать трёхкратную площадь пика амброксола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %).
Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика амброксола на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05 %).
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 2), в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
*Бактериальные эндотоксины. Не более 0,5 ЕЭ на 1 мг амброксола гидрохлорида (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,4 г (точная навеска) субстанции в 50 мл безводной уксусной кислоты, прибавляют 5 мл раствора ртути(II) ацетата и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты.
Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»). Учитывают расход титранта между двумя точками перегиба на кривой титрования.
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 41,46 мг амброксола гидрохлорида C13H18Br2N2O∙HCl.
ХРАНЕНИЕ
В защищённом от света месте.
*Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.