ФС.2.1.0041. Фенобарбитал

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Фенобарбитал	ФС.2.1.0041
Фенобарбитал
Phenobarbitalum	Взамен ФС.2.1.0041.15

 

C12H12N2O3	М.м. 232,24
[50-06-6]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

5-Фенил-5-этилпиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-трион.

Содержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % фенобарбитала C₁₂H₁₂N₂O₃ в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы.

Растворимость. Легко растворим в спирте 96 % и растворах щелочей, умеренно растворим в хлороформе, очень малорастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца фенобарбитала.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг субстанции и доводят спиртом 96 % до метки. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят аммония хлорида буферным раствором pH 10,0 до метки.

Раствор стандартного образца фенобарбитала. В мерную колбу вместимостью 10,0 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца фенобарбитала, растворяют в спирте 96 % и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора и раствора стандартного образца в области длин волн от 220 до 280 нм в кювете с толщиной 1 см должны иметь максимум при 240 нм и минимум при 224 нм.

3. Качественная реакция. Растворяют 0,1 г субстанции в 2 мл спирта 96 %, прибавляют 1 каплю кальция хлорида раствора 20 %, 2 капли кобальта нитрата раствора 5 % и 2 капли натрия гидроксида раствора 20 %; должно появиться сине-фиолетовое окрашивание.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 174 до 179 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Прозрачность раствора. Раствор 0,25 г субстанции в 5 мл натрия карбоната раствора 10 % должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Кислотность. В течение 2 мин кипятят 1 г субстанции с 50 мл воды, охлаждают и фильтруют. К 10 мл фильтрата прибавляют 0,15 мл раствора метилового красного спиртового 0,1 %. Должно появиться оранжево-жёлтое окрашивание. Для изменения окраски раствора на жёлтый цвет должно потребоваться не более 0,1 мл натрия гидроксида раствора 0,1 М.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы используют свежеприготовленными или хранят при температуре 4 °С не более суток.

Подвижная фаза (ПФ). Натрия ацетатный буферный раствор рН 4,5—метанол 60:40.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 0,125 г субстанции, растворяют в 5 мл метанола и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мл испытуемого раствора, прибавляют 20 мл метанола и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, прибавляют 2 мл метанола и доводят объём раствора ПФ до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг каждого из стандартных образцов примеси А и примеси B, растворяют в 2 мл метанола и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, прибавляют 20 мл метанола и доводят объём раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь A: (5RS)-2,6-диимино-5-фенил-5-этилтетрагидропиримидин-4(1Н)-он [69125-70-8].

Примесь B: (5RS)-6-имино-5-фенил-5-этилдигидропиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион [58042-96-9].

Условия хроматографирования

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный эндкепированный, для хроматографии, 5 мкм;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 254 нм;
Объём пробы	20 мкл.
Время хроматографирования	2,5-кратное от времени удерживания основного пика.

Хроматографируют стандартный раствор, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Фенобарбитал – 1 (около 14 мин); примесь А – около 0,2; примесь B – около 0,3.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму стандартного раствора и хроматограмму, прилагаемую к стандартному образцу фенобарбитала для идентификации примесей.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора:

— разрешение (R_s) между пиками примеси А и примеси B должно быть не менее 1,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика каждой из примесей А и В не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать двукратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Сульфаты. Не более 0,02 % (ОФС «Сульфаты», метод 1). Для определения используют раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора».

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А или 3Б) с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,2 г (точная навеска) субстанции в 5 мл предварительно нейтрализованного по тимолфталеину спирта 96 %, прибавляют 5 мл воды и титруют натрия гидроксида раствором 0,1 М до синей окраски (индикатор – 0,5 мл тимолфталеина раствора 0,1 %).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл натрия гидроксида раствора 0,1 М соответствует 23,22 мг фенобарбитала C₁₂H₁₂N₂O₃.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке.