2.1. Фармацевтические субстанции синтетического происхождения

ФС.2.1.0657. Гранисетрона гидрохлорид

25.10.202426.10.2024 Виктор

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Гранисетрона гидрохлорид	ФС.2.1.0657
Гранисетрон
Granisetroni hydrochloridum	Вводится впервые

C₁₈H₂₄N₄O·HCl

М.м. 348,87

[107007-99-8]

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

1-Метил-N-[(1R,3r,5S)]-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-1H-индазол-3-карбоксамида гидрохлорид.

Cодержит не менее 97,0 % и не более 102,0 % гранисетрона гидрохлорида C₁₈H₂₄N₄O·HCl в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в воде, умерено растворим в метиленхлориде, мало растворим в метаноле.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца гранисетрона гидрохлорида.

2. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Раствор 0,2 г субстанции в 20 мл воды, свободной от углерода диоксида, должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

pH раствора. От 4,0 до 6,5 (раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора»,ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси

Примесь Е. Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F₂₅₄.

Подвижная фаза (ПФ). Аммиака раствор концентрированный 25 %—2-пропанол—этилацетат 6,5:30:50.

Растворитель. Вода—ацетонитрил 20:80.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 0,25 г субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси Е. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 5,0 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси Е ((1R,3r,5S)-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амин [76272-41-8], растворяют в растворителе и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

На линию старта пластинки наносят по 2 мкл испытуемого раствора (100 мкг) и раствора стандартного образца примеси Е (0,5 мкг). Пластинку с нанесёнными пробами высушивают на воздухе до удаления следов растворителей, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, высушивают до удаления следов растворителей. Пластинку помещают в камеру, насыщенную парами йода и выдерживают в течение 30 мин, вынимают из камеры и просматривают при дневном свете.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции, находящаяся на уровне зоны адсорбции примеси E, по совокупности величины и интенсивности окраски не должна превышать зону адсорбции на хроматограмме раствора стандартного образца примеси Е (не более 0,5 %).

Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы защищают от воздействия света.

Подвижная фаза (ПФ). Прибавляют 1,6 мл фосфорной кислоты концентрированной к 800 мл воды для хроматографии, прибавляют 200 мл ацетонитрила и перемешивают. К полученному раствору прибавляют 1 мл гексиламина, перемешивают и доводят значение рН свежеперегнанным триэтиламином (около 4 мл) до 7,5.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца примеси А. Растворяют содержимое флакона фармакопейного стандартного образца гранисетрона примеси А [127472-42-8] в 1,0 мл ПФ.

Раствор стандартного образца примеси В. Растворяют содержимое флакона фармакопейного стандартного образца гранисетрона примеси B [107007-95-4] в 1,0 мл ПФ.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В прозрачную пробирку помещают 2,0 мл испытуемого раствора, выдерживают в течение 4 ч при прямом солнечном свете или 16 ч при УФ-свете. Раствор содержит примесь С [160177-67-3], полученную путём частичной деградации гранисетрона.

В процессе деградации должно образоваться не менее 0,3 % примеси С. Степень деградации гранисетрона контролируется по хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы по величине соответствующего пика. Если в полученном растворе содержание примеси С менее 0,3 %, то раствор повторно выдерживают при солнечном свете или под УФ-лампой до достижения необходимого значения.

Примечание

Примесь А: 2- метил-N-[(1R,3r,5S)]-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-2H-индазол-3-карбоксамид [127472-42-8].

Примесь В: N-[(1R,3r,5S)]-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-1H-индазол-3-карбоксамид [107007-95-4].

Примесь С: N-[(1R,3r,5S)]-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-1-метил-1H-индазол-3-карбоксамид [160177-67-3].

Примесь D: 1-метил-1H-индазол-3-карбоновая кислота [50890-83-0].

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, деактивированный по отношению к основаниям, эндкепированный, для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	40 °С;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 305 нм;
Объём пробы	10 мкл;
Время хроматографирования	2-кратное от времени удерживания пика гранисетрона.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца примеси В, раствор стандартного образца примеси А, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Гранисетрон –1 (около 7 мин); примесь D – около 0,4; примесь В – около 0,5; примесь А – около 0,7; примесь С – около 0,8.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками гранисетрона и примеси С должно быть не менее 3,5.

На хроматограмме раствора сравнения фактор асимметрии (A_S) пика гранисетрона должен быть не более 2,0.

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания площадь пика примеси В умножают на 1,7.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика примеси В не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %);

— площадь пика примеси С не должна превышать 0,4 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

— площадь пика примеси А не должна превышать двукратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0 %);

— площадь пика примеси D не должна превышать 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— суммарная площадь пиков всех примесей не должна превышать двукратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,1 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции при температуре 105 °С в течение 4 ч.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А) в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

*Бактериальные эндотоксины. Не более 25 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Раствор стандартного образца гранисетрона гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца гранисетрона гидрохлорида, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца гранисетрона гидрохлорида и испытуемый раствор.

Содержание гранисетрона гидрохлорида C₁₈H₂₄N₄O·HCl в субстанции в процентах в пересчёте на сухое вещество () вычисляют по формуле:

где	—	площадь пика гранисетрона на хроматограмме испытуемого раствора ;
	—	площадь пика гранисетрона на хроматограмме раствора стандартного образца гранисетрона гидрохлорида;
	—	навеска субстанции, мг;
	—	навеска фармакопейного стандартного образца гранисетрона гидрохлорида, мг;
	–	содержание гранисетрона гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце гранисетрона гидрохлорида, %;
	–	потеря в массе при высушивании, %.