ФС.2.1.0480. Фенирамина малеат

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Фенирамина малеат	ФС.2.1.0480
Фенирамин
Pheniramini maleas	Вводится впервые

 

C16H20N2·C4H4O4	М.м. 356,42
[132-20-7]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(3RS)-N,N-Диметил-3-(пиридин-2-ил)-3-фенилпропан-1-амина (2Z)-бут-2-ендиоат (1:1).

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % фенирамина малеата C₁₆H₂₀N₂·C₄H₄O₄ в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый мелкокристаллический порошок.

Растворимость. Очень легко растворим в воде, очень легко растворим или легко растворим в метаноле, легко растворим в спирте 96 % и метиленхлориде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца фенирамина малеата.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 40 мг субстанции, растворяют в хлористоводородной кислоты растворе 0,1 М и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора хлористоводородной кислоты раствором 0,1 М до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 220 до 350 нм должен иметь максимум при 265 нм, плечо в интервале от 260 до 264 нм. Удельный показатель поглощения в максимуме должен быть от 200 до 220. В качестве раствора сравнения используют хлористоводородной кислоты раствор 0,1 М.

3. Тонкослойная хроматография (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля GF₂₅₄.

Подвижная фаза (ПФ). Вода—муравьиная кислота безводная—метанол—диизопропиловый эфир 3:7:20:70.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,2 г (точная навеска) субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. Раствор используют свежеприготовленным.

Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают около 65 мг малеиновой кислоты, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. Раствор используют свежеприготовленным.

Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают около 0,2 г фармакопейного стандартного образца фенирамина малеата, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. Раствор используют свежеприготовленным.

На линию старта пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора (100 мкг), раствор сравнения А (32,5 мкг) и раствора сравнения Б (100 мкг). Пластинку с нанесёнными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей и просматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения Б должны наблюдаться две чётко разделённых зоны адсорбции.

Результат. Верхняя зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора должна соответствовать по положению и величине зоне адсорбции на хроматограмме раствора сравнения А. Нижняя зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора должна соответствовать по положению и величине зоне адсорбции на хроматограмме раствора сравнения Б.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 104 до 109 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Угол вращения. От –0,10 ° до +0,10 °, (10 % раствор субстанции, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Раствор 2,5 г субстанции в 25 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном BY₆ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

pH раствора. От 4,5 до 5,5 (1 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными.

Подвижная фаз А (ПФА). В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 5,056 г натрия гептансульфоната, растворяют в 900 мл воды, доводят рН раствора фосфорной кислотой до 2,5 и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаз Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Растворитель. Ацетонитрил—ПФА 100:900.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 20 мг субстанции, растворяют в 10 мл растворителя, при необходимости обрабатывая ультразвуком, и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Стандартный раствор А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца фенирамина, примеси А и 10 мг 4-бензилпиридина (примесь B), растворяют в 50 мл растворителя, при необходимости обрабатывая ультразвуком, и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Стандартный раствор Б. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл стандартного раствора А и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора стандартным раствором А до метки. В мерную колбу вместимостью 10 помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь А: 2-Бензилпиридин [101-82-6].

Примесь В: 4-Бензилпиридин [2116-65-6].

Хроматографические условия

Колонка	300 × 3,9 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 10 мкм;
Температура колонки	25 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 264 нм;
Объём пробы	20 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–2	90	10
2–37	90 → 62	10 → 38
37–42	62 → 90	38 → 10

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения, стандартный раствор Б и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Фенирамина – 1 (около 31 мин); малеиновая кислота – около 0,1; примесь А – около 0,9; примесь В – около 0,97.

Для идентификации пиков примесей А и В используют хроматограмму стандартного раствора Б.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси В и фенирамина должно быть не менее 1,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика примеси А не должна превышать площадь пика фенирамина на хроматограмме стандартного раствора Б (не более 0,2 %);

— площадь пика примеси В не должна более чем в два раза превышать площадь пика фенирамина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика фенирамина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать десятикратную площадь пика фенирамина на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0 %).

Не учитывают пики малеиновой кислоты и пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади пика фенирамина на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 2). Высушивают (в вакууме) до постоянной массы 1,0 г (точная навеска) субстанции при температуре 60 °С и остаточном давлении не более 0,7 кПА.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,13 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусной кислоты ледяной и титруют хлорной кислоты раствором 0,1 М. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл хлорной кислоты раствора 0,1 М соответствует 17,82 мг фенирамина малеата C₁₆H₂₀N₂·C₄H₄O_4.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.