ФС.2.1.0184. Теофиллин моногидрат

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Теофиллин моногидрат	ФС.2.1.0184
Теофиллин
Theophyllinum monohydricum	Взамен ФС.2.1.0184.18

 

C7H8N4O2 H2O	М.м. 198,18
[5967-84-0]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

1,3-Диметил-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-дион моногидрат.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % теофиллина C₇H₈N₄O₂ в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Мало растворим в спирте 96 %, практически нерастворим в воде.

*Растворяется в растворах щелочей, аммиака и в минеральных кислотах.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, предварительно высушенной при температуре 100–105 °C, в области от 4000 до 400 см−1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца теофиллина.

2. Качественная реакция. К 10 мг субстанции прибавляют 1,0 мл калия гидроксида раствора 36 % и нагревают на водяной бане при 90 °С в течение 3 мин, затем добавляют 1,0 мл сульфаниловой кислоты раствора диазотированного; должно медленно появиться красное окрашивание.

3. Качественная реакция. К 50 мг субстанции прибавляют 0,1 мл водорода пероксида и 0,3 мл хлористоводородной кислоты разведённой 7,3 %, выпаривают на водяной бане досуха. Остаток смешивают с 0,1 мл раствора аммиака, должно появиться фиолетово-красное окрашивание.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 270 до 274 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1). Субстанцию предварительно высушивают при 100–105 °С до постоянной массы.

Прозрачность раствора. Растворяют 0,5 г субстанции при нагревании в воде, свободной от углерода диоксида, охлаждают и доводят до 75 мл тем же растворителем, раствор должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном В₉ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Кислотность. Раствор 1 г субстанции в 10 мл нейтрализованного по фенолфталеину спирта 96 % должен окрашиваться в розовый цвет при прибавлении не более 0,1 мл 0,05 М раствора натрия гидроксида.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил – натрия ацетата раствор 13,6 % в уксусной кислоте растворе 0,5 % 7:93.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 40,0 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца теобромина, растворяют в ПФ, прибавляют 5 мл испытуемого раствора и доводят объём ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мл полученного раствора, и доводят ПФ до метки.

Примечание

Примесь А: 1,3,7-триметил-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-дион [58-08-2].

Примесь В: 3-метил-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-дион [1076-22-8].

Примесь С: N-(4-амино-1,3-диметил-2,6-диоксо-1,2,3,6-татрагидропиримидин-5-ил)формамид [7597-60-6].

Примесь D: N-метил-5-(метиламино)-1H-имидазол-4-карбоксамид [6736-40-9].

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 7 мкм;
Скорость потока	2,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 272 нм;
Объём пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	3,5-кратное от времени удерживания основного пика.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Теофиллин – 1 (около 6 мин); примесь С – около 0,3; примесь В – около 0,4; примесь D – около 0,5; примесь A – около 2,5.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения разрешение (R_S) между пиками теобромина и теофиллина должно быть не менее 2,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика каждой из примесей примеси А, В, С и D не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

— площадь пика любой неидентифицированной примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Вода. Не менее 8,0 % и не более 9,5 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А), в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,15 г (точная навеска) субстанции в 100 мл воды, прибавляют 20 мл серебра нитрата раствор 0,1 М, встряхивают и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида до появления синего окрашивания (индикатор – 1 мл бромтимолового синего раствор 0,04 %).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл натрия гидроксида раствор 0,1 М соответствует 18,02 мг теофиллина C₇H₈N₄O₂.

ХРАНЕНИЕ

В плотно укупоренной упаковке.

 

*Приводится для информации.