ФС.2.1.0071. Бисопролола фумарат

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Бисопролола фумарат	ФС.2.1.0071
Бисопролол
Bisoprololi fumaras	Взамен ФС.2.1.0071.18

 

(C18H31NO4)2·C4H4O4	М.м. 766,96
[104344-23-2]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2RS)-3-[(Пропан-2-ил)амино]-1-[4-({2-[(пропан-2-ил)окси]этокси}метил)фенокси]пропан-2-ола (2E)-бут-2-ендиоат (2:1).

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % бисопролола фумарата (C₁₈H₃₁NO₄)₂C₄H₄O₄ в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Гигроскопичен. Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Очень легко или легко растворим в воде, легко растворим или растворим в спирте 96 % и хлороформе.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца бисопролола фумарата.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объёмах метанола, выпаривают досуха, сушат в вакууме при остаточном давлении 0,7 кПа и температуре 60 °С и записывают спектры сухих остатков.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл, помещают 0,1 г (точная навеска) субстанции, растворяют в 70 мл метанола и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10,0 мл полученного раствора, доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 210 до 350 нм должен иметь максимум при 222 нм.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 101 до 105 °С (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Удельное вращение. От –2 до +2 в пересчёте на безводное вещество (1 % раствор субстанции в метаноле, ОФС «Оптическое вращение»).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворитель. Ацетонитрил—вода 20:80.

Подвижная фаза  А (ПФА). Смешивают 5,8 мл фосфорной кислоты концентрированной и 994,2 мл воды.

Подвижная фаза  Б (ПФБ). Смешивают 5,8 мл фосфорной кислоты концентрированной и 994,2 мл ацетонитрила.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца бисопролола для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примесь G, растворяют в 1,0 мл растворителя.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,5 мл раствора сравнения и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для идентификации. Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца бисопролола для идентификации примесей, содержащего примеси А и Е, растворяют в 1,0 мл растворителя.

Примечание

Примесь А: (2RS)-1-[4-(гидроксиметил)фенокси]-3-[(пропан-2-ил)амино]пропан-2-ол [62572-93-4].

Примесь E: (EZ)-N-(пропан-2-ил)-3-[4-({2-[(пропан-2-ил)окси]этокси}метил)фенокси]проп-2-ен-1-амин [1217245-60-7].

Примесь G: (2RS)-3-[(пропан-2-ил)амино]-1-{4-[({2-[(пропан-2-ил)окси]этокси}метокси)метил]фенокси}пропан-2-ол [1215342-36-1].

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	20 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 225 нм;
Объём пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–4	95	5
4–8	95 → 80	5 → 20
8–15	80	20
15–34	80 → 20	20 → 80
34–36	20	80

Хроматографируют раствор для идентификации, раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Бисопролол – 1 (около 18 мин); фумаровой кислоты – около 0,3; примесь A – около 0,5; примесь G – около 1,1; примесь E – около 1,2.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей фумаровой кислоты, А и Е используют хроматограмму раствора для идентификации и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу бисопролола для идентификации примесей. Для идентификации пика примеси G используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу бисопролола для проверки разделительной способности хроматографической системы, содержащего примесь G.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками бисопролола и примеси G должно быть не менее 2,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика примеси G не должна более чем в 2,5 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %);

— площадь пика примеси A не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь пика основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %);

— площадь пика примеси Е не должна превышать площадь пика основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна более чем в 0,5 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна более чем 2,5 раз превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05 %) и пик фумаровой кислоты.

Вода. Не более 0,5 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания субстанции (ОФС «Сульфатная зола»), с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Бисопролола фумарат

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 38,35 мг бисопролола фумарата (C₁₈H₃₁NO₄)₂C₄H₄O_4.

Фумаровая кислота. От 14,8 % до 15,4 % в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Растворяют 0,5 г (точная навеска) субстанции в 70 мл этанола, прибавляют 8 мл 0,1 М раствора тетрабутиламмония гидроксида, перемешивают в течение 2 мин и титруют 0,1 М раствором тетрабутиламмония гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора тетрабутиламмония гидроксида соответствует 5,804 мг фумаровой кислоты C₄H₄O₄.

ХРАНЕНИЕ

В плотно закрытой упаковке в защищённом от света месте.

 

*Приводится для информации.