ФС.2.1.0588. Терифлуномид

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Терифлуномид	ФС.2.1.0588
Терифлуномид
Teriflunomidum	Вводится впервые

 

C12H9F3N2O2	М.м. 270,21
[163451-81-8]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2Z)-3-Гидрокси-N-[4-(трифторметил)фенил]-2-цианобут-2-енамид.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % терифлуномида C₁₂H₉F₃N₂O₂ в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый мелкокристаллический порошок.

Растворимость. Растворим в N,N-диметилформамиде, умеренно растворим в ацетоне, мало или очень мало растворим в спирте 96 %, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, в области от 4000 до 400 см−1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца терифлуномида.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в спирте 96 % и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора спиртом 96 % до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 220 до 320 нм должен иметь максимумы при 248 нм, 295 нм и минимум при 265 нм.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 221 до 226 °С (с разложением ОФС «Температура плавления», метод 1).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными.

Подвижная фаза (ПФ). Растворяют 2,74 г калия дигидрофосфата в 550 мл воды, прибавляют 450 мл ацетонитрила и доводят значение рН фосфорной кислотой до 3,5.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 40 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 250 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца терифлуномида примеси А, растворяют в 200 мл ПФ, прибавляют 25 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь А: 4-(трифторметил)анилин [455-14-1].

Примесь В: N-[4-(трифторметил)фенил]-2-цианоацетамид [24522-30-3].

Лефлуномид: 5-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]-1,2-оксазол-4-карбоксамид [75706-12-6].

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	35 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 210 нм;
Объём пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	5-кратное от времени удерживания пика основного вещества.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Терифлуномид – 1 (около 6 мин); примесь А – около 2,0; лефлуномид – около 3,0.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси А используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора сравнения и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу терифлуномида для проверки пригодности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

— разрешение (R_S) между пиками терифлуномида и примеси А должно быть не менее 5,0;

— отношение сигнал/шум (S/N) для пика терифлуномида должно быть не менее 40.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика лефлуномида не должна превышать трёхкратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков примесей, за исключением пика лефлуномида, не должна превышать четырёхкратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,4 %).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,25 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,025 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Хлориды. Не более 0,01 %. (ОФС «Хлориды»). Растворяют 0,2 г субстанции в 10 мл воды.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции и платиновый тигель.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в 30 мл диметилформамида, титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида в смеси метанола и бензола до перехода жёлтой окраски в синюю (индикатор – 0,1 мл тимолового синего раствор 1 %.) Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида в смеси метанола и бензола соответствует 27 мг терифлуномида C₁₂H₉F₃N₂O₂.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.