ФС.2.1.0557. Рамиприл

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Рамиприл	ФС.2.1.0557
Рамиприл
Ramiprilum	Вводится впервые

C23H32N2O5	М.м. 416,51
[87333-19-5]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2S,3aS,6aS)-1-[(2S)-2-{[(2S)-1-Оксо-4-фенил-1-этоксибутан-2-ил]амино}пропаноил]октагидроциклопента[b]пиррол-2-карбоновая кислота.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 101,0 % рамиприла C₂₃H₃₂N₂O₅ в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Очень легко растворим в метиленхлориде, легко растворим в метаноле, умеренно или мало растворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца рамиприла.

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От +32,0 до +38,0 в пересчёте на сухое вещество (1,0 % раствор субстанции в смеси хлористоводородная кислота 25 %—метанол 14:86, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Раствор 0,1 г субстанции в 10 мл метанола должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 2 г натрия перхлората в смеси триэтиламин—вода 0,5:800, доводят значение рН фосфорной кислотой концентрированной до 3,6 и прибавляют 200 мл ацетонитрила.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Растворяют 2 г натрия перхлората в смеси триэтиламин—вода 0,5:300, доводят значение рН фосфорной кислотой концентрированной до 2,6 и прибавляют 700 мл ацетонитрила.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в ПФА и доводят объём раствора ПФА до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФБ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФБ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают по 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси А, фармакопейного стандартного образца примеси В, фармакопейного стандартного образца примеси С и фармакопейного стандартного образца примеси D, растворяют в 5,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФБ до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора сравнения и доводят объём раствора ПФБ до метки.

Примечание

Примесь A: (2S,3aS,6aS)-1-[(2S)-2-{[(2S)-1-метокси-1-оксо-4-фенилбутан-2-ил]амино}пропаноил]октагидроциклопента[b]пиррол-2-карбоновая кислота [108313-11-7].

Примесь B: (2S,3aS,6aS)-1-[(2S)-2-{[(2S)-1-оксо-1-(пропан-2-илокси)-4-фенилбутан-2-ил]амино}пропаноил]октагидроциклопента[b]пиррол-2-карбоновая кислота [295328-72-2].

Примесь C: (2S,3aS,6aS)-1-[(2S)-2-{[(2S)-1-оксо-4-циклогексил-1-этоксибутан-2-ил]амино}пропаноил]октагидроциклопента[b]пиррол-2-карбоновая кислота [99742-35-5].

Примесь D: этил[(2S)-2-[(3S,5aS,8aS,9aS)-3-метил-1,4-диоксотетрагидро-2H-циклопента[4,5]пирроло[1,2-a]пиразин-2-ил]-4-фенилбутаноат] [108731-95-9].

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,0 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии , 3 мкм;
Температура колонки	65 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 210 нм;
Объём пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–6	90	10
6–7	90 → 75	10 → 25
7–20	75 → 65	25 → 35
20–30	65 → 25	35 → 75
30–50	25	75
50–51	25 → 90	75 → 10
51–55	90	10

Уравновешивают подвижной фазой первого этапа градиента в течение не менее 35 мин. Если невозможно получить удовлетворительную базовую линию, изменяют количество триэтиламина.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Рамиприл – 1 (около 21 мин); примесь A – около 0,8; примесь B – около 1,3; примесь C – около 1,5; примесь D – около 1,7.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей А, В, С и D используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительно способности хроматографической системы разрешение (R_s) между пиками примеси А и рамиприла должно быть не менее 3,0.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика рамиприла должно быть не менее 10,0.

На хроматограмме испытуемого раствора:

— фактор асимметрии пика (A_s) рамиприла должен быть не более 2,0;

— эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику рамиприла, должна составлять не менее 5000 теоретических тарелок.

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания примеси площадь пика примеси С умножают на 2,4.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика каждой из примесей A, B, С и D не должна превышать площадь пика рамиприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,2 площади пика рамиприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать двукратную площадь пика рамиприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,2 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 3). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции до постоянной массы в вакууме при температуре 60 °С.

Палладий. Не более 0,002 %. Определение проводят методом атомно-абсорбционной спектрометрии (ОФС «Атомно-абсорбционная спектрометрия», метод 1).

Растворитель. Азотная кислота концентрированная—вода 0,3:99,7.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,2 г (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг (точная навеска) палладия, растворяют в 9,0 мл хлористоводородной кислоты концентрированной и доводят объём раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Примечание – Для приготовления стандартного раствора допускается использование готового раствора стандартного образца палладия в азотной кислоте с аттестованным значением концентрации палладия.

Калибровочные растворы. В мерные колбы вместимостью 50 мл помещают по 2,0, 3,0 и 5,0 мл стандартного раствора и доводят объём растворов растворителем до метки (концентрация палладия: 0,02, 0,03 и 0,05 мкг/мл соответственно). Растворы используют свежеприготовленными.

Раствор модификатора. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,150 г магния нитрата, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

Холостой раствор. Растворитель.

Условия испытания

Источник излучения	лампа для определения палладия;
Атомизатор	электротермический;
Длина волны	247,6 нм;
Объём пробы	20 мкл + 10 мкл раствора модификатора (для каждого раствора).

Определяют поглощение холостого, калибровочных и испытуемого растворов. Для каждого раствора проводят не менее 3 измерений.

Строят калибровочную кривую, откладывая по оси ординат значения поглощения, а по оси абсцисс — концентрацию (мкг/мл). Определяют концентрацию палладия в испытуемом растворе по калибровочной кривой.

Содержание палладия в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где	C	–	содержание палладия, определённое по калибровочному графику, мкг/мл;
	a	–	навеска субстанции, мкг.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 25 мл метанола, прибавляют 25 мл воды и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 41,65 мг рамиприла C₂₃H₃₂N₂O₅.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.