ФС.2.1.0400. Дазатиниб

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Дазатиниб	ФС.2.1.0400
Дазатиниб
Dasatinibum	Вводится впервые

 

C22H26СlN7O2S	М.м. 488,0
[302962-49-8]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

2-({6-[4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-метилпиримидин-4-ил}амино)-N-(2-метил-6-хлорфенил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % дазатиниба C₂₂H₂₆СlN₇O₂S в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или белый с желтоватым оттенком мелкокристаллический порошок.

Растворимость. Растворим в диметилсульфоксиде, мало растворим в метаноле, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см−1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца дазатиниба.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. Раствор используют свежеприготовленным.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 250 до 400 нм должен иметь минимум при 277±3 нм и максимум при 322±3 нм.

ИСПЫТАНИЯ

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы, содержащие дазатиниб, используют свежеприготовленными.

Буферный раствор. Растворяют 3,85 г аммония ацетата в 900 мл воды и доводят рН раствора уксусной кислотой ледяной до 5,25. Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Метанол—ацетонитрил—буферный раствор 50:250:700.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол—ацетонитрил 50:950.

Растворитель. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 200 мл воды, 8,3 мл хлористоводородной кислоты концентрированной и доводят объём раствора водой до метки. В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 500 мл полученного раствора и 500 мл метанола.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг субстанции, прибавляют 30 мл растворителя, обрабатывают ультразвуком до растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10 мг субстанции, прибавляют 25 мл метанола и 15 мл натрия гидроксида раствора 0,1 М и обрабатывают ультразвуком до растворения. Охлаждают до комнатной температуры, доводят объём раствора натрия гидроксида раствором 0,1 М до метки, переносят раствор в коническую колбу и нагревают на водяной бане при температуре 80 °С в течение 2 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь А: 2-[(2-метил-6-хлорпиримидин-4-ил)амино]-N-(2-метил-6-хлорфенил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид [302964-08-5].

Примесь B: 2-амино-N-(2-метил-6-хлорфенил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид [302964-24-5].

Хроматографические условия

Колонка	150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 3,5 мкм;
Температура колонки	35 °С;
Температура образца	10 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 320 нм по сравнению с 400 нм;
Объём пробы	20 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–2	100	0
2–31	100 → 80	0 → 20
31–36	80	20
36–38	80 → 100	20 → 0
38–43	100	0

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Дазатиниб – 1 (около 11 мин); примесь В – около 0,5; примесь А – около 2,8.

Пригодность хроматографической системы

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика дазатиниба должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиком с относительным временем удерживания около 0,79 и пиком дазатиниба должно быть не менее 3,0.

На хроматограмме испытуемого раствора:

— фактор асимметрии пика (A_S) дазатиниба должен быть не более 2,5;

— относительное стандартное отклонение площади пика дазатиниба должно быть не более 2,0 % (6 введений);

— эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику дазатиниба, должна составлять не менее 5000 теоретических тарелок.

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания площадь пика примеси В умножают на 2,7.

Допустимое содержание примесей. Содержание любой примеси в субстанции в процентах вычисляют согласно методу нормирования (ОФС «Хроматография»):

— любая примесь – не более 0,2 %;

— сумма примесей – не более 0,6 %.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05 %).

Вода. Не более 0,5 % (ОФС «Определение воды», метод 2). Для определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции и в качестве растворителя 5 мл метанола безводного.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 2) в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,15 г (точная навеска) субстанции в смеси 60 мл уксусной кислоты безводной и 10 мл ртути(II) ацетата раствора 5 % и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 24,4 мг дазатиниба C₂₂H₂₆ СlN₇O₂S.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.