ФС.2.1.0382. Бензидамина гидрохлорид

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Бензидамина гидрохлорид	ФС.2.1.0382
Бензидамин
Benzydamini hydrochloridum	Вводится впервые

 

C19H23N3O·HCl	М.м. 345,87
[132-69-4]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

3-[(1-Бензил-1H-индазол-3-ил)окси]-N,N-диметилпропанамина гидрохлорид.

Содержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % бензидамина гидрохлорида C₁₉H₂₃N₃O·HCl в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Гигроскопичен.

Растворимость. Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте 96 % и метиленхлориде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца бензидамина гидрохлорида.

2. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном Y₆ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

рН раствора. От 4,0 до 5,5 (раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси

1. Диметиламинопропилхлорида гидрохлорид. Не более 0,0005 %. Определение проводят методом газовой хроматографии (ОФС «Газовая хроматография»). Все растворы используют свежеприготовленными.

Испытуемый раствор. Помещают 2 г (точная навеска) субстанции в коническую колбу вместимостью 10 мл, растворяют в 5 мл воды и перемешивают.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) диметиламинопропилхлорида гидрохлорида, растворяют воде и доводят объём раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора водой до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл стандартного раствора и доводят объём раствора водой до метки.

Экстракция. К 5,0 мл каждого из полученных растворов прибавляют 1,5 мл натрия гидроксида раствора 30 %, экстрагируют двумя порциями по 2,5 мл гексана, встряхивая в течение 1 мин. После полного разделения слоёв органические извлечения переносят в мерную колбу вместимостью 5 мл, доводят объём раствора гексаном до метки и фильтруют через 1 г натрия сульфата безводного.

Хроматографические условия

Колонка	капиллярная 30 м × 0,32 мм, покрытая слоем поли[(цианопропил)(фенил)][диметил]силоксана, 1,8 мкм;
Детектор	пламенно-ионизационный;
Газ-носитель	азот для хроматографии;
Деление потока	1:5;
Скорость потока	1,1 мл/мин;
Объём пробы	2 мкл;
Температура	колонка	0–1 мин;	40 °С;
		1–11,5 мин;	40 → 250 °С;
		11,5–25,5 мин;	250 °С;
	инжектор		200 °С;
	детектор		260 °С.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, стандартный раствор и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика диметиламинопропилхлорида должно быть не менее 5.

На хроматограмме стандартного раствора:

— фактор асимметрии пика (A_S) диметиламинопропилхлорида должен быть не более 2,0;

— относительное стандартного отклонение площади пика диметиламинопропилхлорида должно быть не более 15,0 % (6 введений);

— эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику диметиламинопропилхлорида, должна составлять не менее 10 000 теоретических тарелок.

Содержание диметиламинопропилхлорида гидрохлорида в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где		–	площадь пика диметиламинопропилхлорида на хроматограмме испытуемого раствора;
		–	площадь пика диметиламинопропилхлорида на хроматограмме стандартного раствора;
		–	навеска субстанции, мг;
		–	навеска диметиламинопропилхлорида гидрохлорида, мг;
		–	содержание основного вещества в диметиламинопропилхлорида гидрохлориде, %.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика диметиламинопропилхлорида на хроматограмме для раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,00025 %).

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»). Все растворы используют свежеприготовленными.

Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 1,36 г калия дигидрофосфата и 1,16 г натрия октансульфоната в воде, доводят значение рН до 3,0 фосфорной кислотой концентрированной, переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол.

Растворитель. Метанол—вода 1:1.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца бензидамина гидрохлорида. Помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца бензидамина гидрохлорида в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,5 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси А, растворяют в растворителе, при необходимости обрабатывая ультразвуком, и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси В. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси В, растворяют в растворителе, при необходимости обрабатывая ультразвуком, и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси С. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси С, растворяют в растворителе, при необходимости обрабатывая ультразвуком, и доводят объём раствора растворителем до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца примеси А, 2,5 мл раствора стандартного образца примеси В и 1,0 мл раствора стандартного образца примеси С и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Смешивают равные объёмы испытуемого и стандартного раствора.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл раствора стандартного образца бензидамина гидрохлорида и доводят объём раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь А: [3-(диметиламино)пропил][2-(бензиламино)бензоат] [87453-76-7].

Примесь В: 3-[(1,5-дибензил-1H-индазол-3-ил)окси]-N,N-диметилпропанамин [2196183-71-6] (HCl).

Примесь С: 1-бензил-1,2-дигидро-3H-индазол-3-он [2215-63-6].

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный, для хроматографии (1) (сверхчистый), 5 мкм;
Температура колонки	30 °С;
Скорость потока	0,6 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 320 нм;
Объём пробы	20 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–50	50 → 10	50 → 90
50–55	10 → 50	90 → 50
55–65	50	50

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор стандартного образца бензидамина гидрохлорида и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Бензидамин – 1 (около 30 мин); примесь С – около 0,68; примесь А – около 1,16; примесь В – около 1,43.

Пригодность хроматографической системы

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика бензидамина должно быть не менее 10.

На хроматограмме для проверки разделительной способности хроматографической системы:

— разрешение (R_S) между пиками примеси С и бензидамина должно быть не менее 2,5;

— разрешение (R_S) между пиками бензидамина и примеси A должно быть не менее 2,5;

— разрешение (R_S) между пиками примеси A и примеси B должно быть не менее 2,5.

На хроматограмме стандартного раствора:

— фактор асимметрии пика (A_S) каждой из примесей А, В и С должен быть не более 2,0;

— относительное стандартного отклонение площади пика каждой из примесей А, В и С должно быть не более 10,0 % (6 введений);

— эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику каждой из примесей А, В и С, должна составлять не менее 5000 теоретических тарелок.

На хроматограмме раствора стандартного образца бензидамина гидрохлорида:

— фактор асимметрии пика (A_S) бензидамина должен быть не более 2,0;

— относительное стандартного отклонение площади пика бензидамина должно быть не более 10,0 % (6 введений);

— эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику бензидамина, должна составлять не менее 5000 теоретических тарелок.

Содержание каждой из примесей А, В и С в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где		—	площадь соответствующего пика на хроматограмме испытуемого раствора;
		—	площадь соответствующего пика на хроматограмме стандартного раствора;
		—	навеска субстанции, мг;
		—	навеска фармакопейного стандартного образца соответствующей примеси, мг;
		—	объём раствора стандартного образца соответствующей примеси, вносимый в стандартный раствор, мл;
		—	содержание основного вещества в фармакопейном стандартном образце соответствующей примеси, %.

Содержание любой другой примеси в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где		—	площадь пика любой другой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;
		—	площадь пика бензидамина на хроматограмме раствора стандартного образца бензидамина гидрохлорида;
		—	навеска фармакопейного стандартного образца бензидамина гидрохлорида, мг;
		—	навеска субстанции, мг;
		—	содержание бензидамина гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце бензидамина гидрохлорида, %.

Допустимое содержание примесей:

— примесь В – не более 0,5 %;

— примесь А – не более 0,2 %;

— примесь С – не более 0,1 %;

— любая другая примесь – не более 0,1 %;

— сумма примесей – не более 1,0 %.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,02 %).

Первичные амины. Не более 0,01 %.

Раствор диметиламинобензальдегида. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,5 г диметиламинобензальдегида, растворяют в спирте 96 % и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают около 50 мг субстанции, растворяют в спирте 96 % и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают около 10 мг 2-аминобензойной кислоты, растворяют в спирте 96 % и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

К 10,0 мл испытуемого и стандартного раствора прибавляют по 0,1 мл хлористоводородной кислоты концентрированной и 2,0 мл раствора диметиламинобензальдегида; окраска испытуемого раствора не должна превышать окраску стандартного раствора.

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 3). Высушивают 0,5 г (точная навеска) субстанции при температуре 102,5±2,5 °С и остаточном давлении 0,7 кПа в течение 3 ч.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 2) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 100 мл уксусной кислоты ледяной, прибавляют 15 мл ртути(II) ацетата раствор 0,1 М и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 34,59 мг бензидамина гидрохлорида C₁₉H₂₃N₃O·HCl.

ХРАНЕНИЕ

Не требует особых условий.