ФС.2.1.0622. Прамипексола дигидрохлорид моногидрат

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Прамипексола дигидрохлорид моногидрат	ФС.2.1.0622
Прамипексол
Pramipexoli dihydrochloridum monohydricum	Вводится впервые

 

C10H17N3S·2HCl·H2O	М.м. 302,26
[191217-81-9]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(6S)-N6-Пропил-4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензотиазол-2,6-диамина дигидрохлорид моногидрат.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % прамипексола дигидрохлорида C₁₀H₁₇N₃S·2HCl в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в воде, растворим в метаноле, умерено или мало растворим в спирте 96 %, практически нерастворим в метиленхлориде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца прамипексола дигидрохлорида моногидрата.

2. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От –65 до –69,5 в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество (1 % раствор субстанции в метаноле при длине кюветы 1 см, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Раствор 0,1 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции(мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном Y₆ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

pH раствора. От 2,8 до 3,4 (2 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

1. Примесь D

Подвижная фаза (ПФ). Диэтиламин—этанол—гексан 1:150:850.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 6,0 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 5 мл этанола и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Готовят раствор фармакопейного стандартного образца примеси D ((6R)-N6-пропил-4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензотиазол-2,6-диамин, [104632-28-2]) в ПФ с концентрацией 0,2 мг/мл. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, прибавляют 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель модифицированный трис(3,5-диметилфенилкарбамоил)амилозой для хиральной хроматографии;
Температура колонки	25 °С;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 254 нм;
Объём пробы	75 мкл;
Время хроматографирования	1,5-кратное от времени удерживания пика прамипексола.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Прамипексол – 1 (около 11 мин); примесь D – около 0,5.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси D и прамипексола должно быть не менее 5.

На хроматограмме раствора сравнения фактор асимметрии пика (A_S) прамипексола должен быть не более 2,4.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика примеси D не должна превышать площадь пика прамипексола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %).

2. Другие примеси

Буферный раствор. Растворяют 5 г натрия октансульфоната моногидрата, 9,1 г калия дигидрофосфата в 900 мл воды и доводят значение рН фосфорной кислотой концентрированной до 3,00. Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Буферный раствор.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Буферный раствор—ацетонитрил 500:500.

Растворитель. Ацетонитрил—буферный раствор 20:80.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 75,0 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 7,5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца прамипексола для проверки пригодности системы, содержащего примеси A, В и С, в 5,0 мл растворителя.

Примечание

Примесь А: (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензотиазол-2,6-диамин, [106092-09-5].

Примесь В: (6S)-N2,N6-дипропил-4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензотиазол-2,6-диамин, [1246815-83-7].

Примесь С: N6,N6′-(2-метилпентан-1,3-диил)бис[(6S)-4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензотиазол-2,6-диамин, [1973461-14-1].

Хроматографические условия

Колонка	125 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный, для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	40 °С;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 264 нм;
Объём пробы	5 мкл;
Время регистрации хроматограммы	2,5-кратное от времени удерживания пика прамипексола.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–15	60 → 20	40 → 80
15–20	20 → 60	80 → 40

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Прамипексол – 1 (около 6 мин); примесь A – около 0,7; примесь B – около 1,5; примесь C – около 1,7.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей А, В и С используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу прамипексола для проверки пригодности системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси А и прамипексола должно быть не менее 6.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика каждой из примесей А, B и C не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь пика прамипексола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика прамипексола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь пика прамипексола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Вода. От 4,5 % до 7,0 %. (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А или 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола» с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Азотной кислоты раствор 3 М. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 290,7 мл азотной кислоты концентрированной и доводят объём раствора водой до метки.

Растворяют 0,12 г (точная навеска) субстанции в 150 мл воды, прибавляют 10,0 мл азотной кислоты раствора 3 М и титруют 0,1 М раствором серебра нитрата. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора серебра нитрата соответствует 14,213 мг прамипексола дигидрохлорида C₁₀H₁₇N₃S·2HCl.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.