ФС.2.1.0424. Индометацин

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Индометацин	ФС.2.1.0424
Индометацин
Indometacinum	Вводится впервые

 

C19H16ClNO4	М.м. 357,79
[53-86-1]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

[2-Метил-5-метокси-1-(4-хлорбензоил)-1H-индол-3-ил]уксусная кислота.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % индометацина C₁₉H₁₆ClNO₄ в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. От белого до жёлтого цвета кристаллический порошок.

*Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Умеренно растворим в спирте 96 % и хлороформе; практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области», без предварительной перекристаллизации). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см−1, по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца индометацина.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Растворитель. Хлористоводородной кислоты раствор 1 М—метанол 1:9.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 300 до 350 нм должен иметь максимум при 318 нм. Удельный показатель поглощения в максимуме должен быть от 170 до 190.

3. Качественная реакция. Растворяют 0,1 г субстанции в 10 мл спирта 96 %, при необходимости слегка нагревают. После прибавления к 0,1 мл полученного раствора 2 мл свежеприготовленной смеси гидроксиламина гидрохлорида раствор 25 %—натрия гидроксида раствор 8,5 % 1:3, 2 мл хлористоводородной кислоты разведённой 7,3 % и 1 мл железа(III) хлорида раствора 1,3 % должно появиться фиолетово-розовое окрашивание.

4. Качественная реакция. Растворяют 0,1 г субстанции в 10 мл спирта 96 %, при необходимости слегка нагревают. К 0,5 мл раствора полученного раствора прибавляют 0,5 мл диметиламинобензальдегида раствора 2 %; должен образоваться осадок, который растворяется при встряхивании. Полученный раствор нагревают на водяной бане до образования голубовато-зелёной окраски, продолжают нагревание в течение 5 мин и охлаждают на ледяной бане в течение 2 мин; должен образоваться осадок и окраска должна измениться на серовато-зелёную. После прибавления 3 мл спирта 96 % раствор становится прозрачным, окраска должна измениться на фиолетово-розовую.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 158 до 162 °С (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза А (ПФА). Муравьиной кислоты безводной раствор 5 г/л.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Муравьиной кислоты безводной раствор 5 г/л в ацетонитриле.

Растворитель. Ацетонитрил—вода 50:50.

Растворы готовят непосредственно перед использованием.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в растворителе, при необходимости выдерживают на ультразвуковой бане и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют содержимое флакона фармакопейного стандартного образца индометацина смеси примесей, содержит примеси I и J в 1,0 мл растворителя.

Примечание

Примесь I: этил{[2-метил-5-метокси-1-(4-хлорбензоил)-1H-индол-3-ил]ацетат} [16401-99-3].

Примесь J: N′-{[2-метил-5-метокси-1-(4-хлорбензоил)-1H-индол-3-ил]ацетил}-N-(4-метоксифенил)-4-хлорбензогидразид [402849-25-6].

Хроматографические условия

Колонка	100 × 2,1 мм, силикагель фенилсилильный с этиленовыми мостиками, гибридный, эндкепированный, для хроматографии, 1,7 мкм;
Температура колонки	50 °С;
Скорость потока	0,3 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 254 нм;
Объём пробы	1,4 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0‑5,5	60	40
5,5‑5,6	60 → 30	40 → 70
5,6‑9	30	70

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Индометацин – 1 (около 6 мин); примесь I – около 1,3; примесь J – около 1,4.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примесей I и J должно быть не менее 3,0.

Допустимое содержание примесей. Содержание любой другой примеси в субстанции в процентах вычисляют согласно методу нормирования (ОФС «Хроматография»):

— единичная неидентифицированная примесь – не более 0,1 %;

— сумма примесей – не более 0,3 %.

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы»(метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза А (ПФА). Уксусной кислоты раствор 1 %.

Подвижная фаза Б (ПФБ). В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 10,0 г уксусной кислоты ледяной и доводят объём раствора ацетонитрилом до метки.

Растворитель. Ацетонитрил—вода 50:50.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе, при необходимости выдерживают на ультразвуковой бане и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца индометацина. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца индометацина, растворяют в растворителе, при необходимости выдерживают на ультразвуковой бане и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Хроматографические условия

Колонка	100 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный с твёрдой сердцевиной, эндкепированный для хроматографии, 2,6 мкм;
Температура колонки	50 °С;
Скорость потока	0,8 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 254 нм;
Объём пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–5	50	50
5–5,5	50 → 0	50 → 100
5,5–8	0	100

Хроматографируют раствор стандартного образца индометацина и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Индометацин – 1 (около 4 мин).

Содержание индометацина C₁₉H₁₆ClNO₄ в субстанции в процентах () в пересчёте на сухое вещество вычисляют по формуле:

где	S1	–	площадь пика индометацина на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	–	площадь пика индометацина на хроматограмме раствора стандартного образца индометацина;
	а1	–	навеска субстанции, мг;
	а0	–	навеска фармакопейного стандартного образца индометацина, мг;
	P	–	содержание индометацина в фармакопейном стандартном образце индометацина, %;
	W	–	потеря в массе при высушивании, %.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.

 

*Приводится для информации.