ФС.2.1.0096. Дифенгидрамина гидрохлорид

у

тв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Дифенгидрамина гидрохлорид	ФС.2.1.0096
Дифенгидрамин
Diphenhydramini hydrochloridum	Взамен ФС.2.1.0096.18

 

C17H21NO·HCl	М.м. 291,82
[147-24-0]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

2-(Дифенилметокси)-N,N-диметилэтан-1-амина гидрохлорид.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % дифенгидрамина гидрохлорида C₁₇H₂₁NO·HCl в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте 96 % и хлороформе.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца дифенгидрамина гидрохлорида.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг субстанции, растворяют в спирте 96 % и доводят объём раствора спиртом 96 % до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 230 до 350 нм должен иметь максимум при 253 нм, 258 нм и 264 нм.

3. Качественная реакция. На часовое стекло наносят 0,2 мл концентрированной серной кислоты и прибавляют 20 мг субстанции; должно появиться ярко-жёлтое окрашивание, постепенно переходящее в кирпично-красное; от прибавления нескольких капель воды окраска должна исчезнуть.

4. Качественная реакция. Растворяют 20 мг субстанции в 2 мл воды. Раствор должен давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 168 до 172 ºС (ОФС «Температура плавления»).

Прозрачность раствора. Раствор 1,0 г субстанции в воде, свободной от углерода диоксида, должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном ВY₆ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

рН раствора. От 5,0 до 6,5 (1 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Кислотность или щёлочность. К 10 мл раствора, полученного в испытании «Прозрачность раствора», прибавляют 0,15 мл раствора метилового красного и 0,25 мл 0,01 М раствор хлористоводородной кислоты. Для изменения окраски раствора на жёлтую должно потребоваться не более 0,5 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. Фосфатный буферный раствор рН 3,0 (2).

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил—буферный раствор 350:650.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 70 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси А и 5 мг (точная навеска) бензгидрола, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора, прибавляют 1,5 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь A: 2-дифенилметокси-N-метилэтанамин [53499-40-4].

Примесь В: 2-[(RS)-(4-метилфенил)фенилметокси]-N,N-диметилэтанамин [19804-27-4].

Примесь C: 2-[(RS)-(4-бромфенил)фенилметокси]-N,N-диметилэтанамин [1808-12-4].

Примесь D (бензгидрол): дифенилметанол [91-01-0].

Примесь E (бензофенон): дифенилметанон [119-61-9].

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель октилсилильный, деактивированный по отношению к основаниям, для хроматографии, 5 мкм;
Скорость потока	1,2 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 220 нм;
Объём пробы	10 мкл;
Время хроматографирования	7-кратное от времени удерживания основного пика.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Дифенгидрамин – 1 (около 6 мин); примесь A – около 0,9; примесь В – около 1,5; примесь C – около 1,8; примесь D – около 2,6; примесь E – около 5,1.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками дифенгидрамина и примеси А должно быть не менее 2,0.

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания площадь пика примеси D умножают на 0,7.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика примеси A не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %);

— площадь пика любой примеси не должна превышать 0,6 площади пика дифенгидрамина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать двукратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,1 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 %. (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

*Бактериальные эндотоксины. Не более 3,4 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в 50 мл спирта 96 % и прибавляют 5,0 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты. Титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 29,18 мг C₁₇H₂₁NO·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.

 

*Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.