ФС.2.1.0097. Доксазозина мезилат
утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377
Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.
Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
Доксазозина мезилат | ФС.2.1.0097 |
Доксазозина | |
Doxazosini mesilas | Взамен ФС.2.1.0097.18 |
|
|
C23H25N5O5∙CH4SO3 |
М.м. 547,58 |
[77883-43-3] |
|
ОПЕДЕЛЕНИЕ
2-{4-[(2RS)-2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-карбонил]пиперазин-1-ил}-6,7-диметоксихиназолин-4-амина метансульфонат.
Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % доксазозина мезилата C23H25N5O5∙CH4SO3 в пересчёте на сухое вещество.
СВОЙСТВА
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.
*Проявляет полиморфизм.
Растворимость. Легко растворим или растворим в диметилсульфоксиде, очень мало растворим в спирте 96 % и метаноле, практически нерастворим в воде.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
1. ИК-спектрометрия. (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца доксазозина мезилата.
Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец доксазозина мезилата растворяют в этаноле (1:10), кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов, охлаждают и фильтруют. Записывают спектры сухих остатков.
2. Спектрофотометрия. (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).
Испытуемый раствор. Растворяют при энергичном перемешивании 25 мг субстанции в 50 мл смеси метанол—хлористоводородная кислота концентрированная 99,9:0,1. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1 мл полученного раствора и доводят той же смесью растворителей до метки.
Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 220 до 400 нм должен иметь максимумы при 246 нм, 330 нм и 342 нм, минимумы при 226 нм и 293 нм и плечи в интервалах от 278 до 282 нм и от 316 до 322 нм.
ИСПЫТАНИЯ
Прозрачность раствора. Раствор 1,0 г субстанции в смеси 15 мл воды и 35 мл тетрагидрофурана должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдержать сравнение с эталоном BY6 . (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза А (ПФА). В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 1,5 г фосфорной кислоты концентрированной, растворяют в воде и доводят объём раствора водой до метки.
Подвижная фаза Б (ПФБ). В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 1,5 г фосфорной кислоты концентрированной, растворяют в ацетонитриле и доводят объём раствора ацетонитрилом до метки.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 5 мл ПФБ и доводят объём раствора водой до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят водой объём раствора до метки.
Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси D и 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси F, растворяют в 5 мл ПФБ и доводят объём раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора водой до метки.
Примечание
Примесь D: 6,7-диметоксихиназолин-2,4(1H,3H)-дион [28888-44-0].
Примесь F: 2-хлор-6,7-диметоксихиназолин-4-амин [23680-84-4].
Хроматографические условия
Колонка | 250 мм×4,0 мм, силикагель октилсилильный, деактивированный по отношению к основаниям, эндкепированный, для хроматографии(5мкм); |
Температура колонки | 35 оС; |
Скорость потока | 0,8 мл/мин; |
Детектор | спектрофотометрический, 210 нм; |
Объём пробы | 10 мкл. |
Режим хроматографирования
Время, мин |
ПФА, % |
ПФБ, % |
0–5 |
90 |
10 |
5–40 |
90 → 50 |
10 → 50 |
40–45 |
50 |
50 |
Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания компонентов. Доксазозин – 1 (около 30 мин); примесь D – около 0,5; примесь F – около 0,6.
Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей D и F используют хроматограмму раствора сравнения В.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (R) между пиками примеси D и F должно быть не менее 4,5.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
— площадь пика любой примеси должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);
— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать трёхкратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %).
Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).
Потеря в массе при высушивании. Не более 1,5 %. (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А) в зольном остатке, полученном в испытании ОФС «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.
Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в смеси 10 мл диметилформамида и 5 мл воды при перемешивании на магнитной мешалке. Полученный раствор титруют при непрерывном перемешивании 0,1 М раствором натрия гидроксида до появления розовой окраски, устойчивой в течение 1 мин (индикатор – 1 % раствор фенолфталеина).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 54,76 мг доксазозина мезилата C23H25N5O5∙CH4SO3.
ХРАНЕНИЕ
В герметично укупоренной упаковке.