ФС.3.5.0013. Флудезоксиглюкоза (18F), раствор для инъекций

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 13.03.2024 г. N 120

Дата введения в действие: c 13.03.2024 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Флудезоксиглюкоза (18F), раствор для инъекций	ФС.3.5.0013
Флудезоксиглюкоза (18F), раствор для инъекций
Fludeoxyglucosi (18F) solutio pro injectionibus	Вводится впервые

 

C6H1118FO5	М.м. 181,15

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Стерильный раствор, содержащий 2-дезокси-2-[18F]фтор-D-глюкопиранозу (2-дезокси-2-[18F]фтор-D-глюкозу).

Содержит не менее 90,0 % и не более 110,0 % от заявленной активности фтора-18 на дату и время, указанные на этикетке.

СВОЙСТВА

Описание. Прозрачная бесцветная жидкость.

Период полураспада (ОФС «Радиофармацевтические лекарственные препараты»).

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. Гамма-спектрометрия (ОФС «Обнаружение и измерение радиоактивности»). На гамма-спектре испытуемого раствора основной пик гамма-излучения фтора-18 должен соответствовать значению энергии 0,511 МэВ. При достаточной эффективности детектора может наблюдаться суммарный пик с энергией 1,022 МэВ.

2. Период полураспада. От 105 до 115 мин (ОФС «Радиофармацевтические лекарственные препараты»). Определяют период полураспада тремя измерениями активности в одной геометрии образца с подходящим временным интервалом.

3. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на радиохроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика 2-фтор-2-дезокси-D-глюкозы на хроматограмме раствора сравнения (раздел «Радиохимическая чистота», метод 1).

ИСПЫТАНИЯ

pH. От 4,5 до 8,5 (ОФС «Радиофармацевтические лекарственные препараты»).

Примесь А. Не более 0,5 мг/V, где V − максимальная рекомендуемая доза (максимальный рекомендуемый объём). Испытание применяется, если наличие указанных веществ обусловлено технологией синтеза. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография») одновременно с испытанием раздел «Радиохимическая чистота» метод 1, со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. Препарат.

Раствор сравнения. Готовят раствор примеси А (2-дезокси-2-хлор-D-глюкопираноза [25581-35-5]) с концентрацией 0,5 мг/V.

Хроматографируют раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений: [18F]флудезоксиглюкоза – 1 (около 12 мин); примесь A – около 1,1.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения:

— отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси А должно быть не менее 10.

— фактор асимметрии пика (A_S) должен быть не более 1,8;

— разрешение (R_S) между пиками должно быть не менее 1,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора, полученной с помощью детектора, подходящего для обнаружения углеводов, площадь пика примеси А не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения, полученной с помощью того же детектора.

Примесь B. Не более 2,2 мг/V, где V − максимальная рекомендуемая доза (максимальный рекомендуемый объём). Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»). Испытание применяется, если наличие указанных веществ обусловлено технологией синтеза.

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля для испытания на аминополиэфиры.

Испытуемый раствор. Препарат.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 11,0 мг примеси В (аминополиэфир, 4,7,13,16,21,24-гексаокса-1,10-диазабицикло[8.8.8]гексакозан [23978-09-8]), растворяют в воде и доводят объём раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора водой до V максимальной рекомендуемой дозы в мл.

Реактив для детектирования: йодплатинат реактив.

На пластинку наносят по 2,5 мкл испытуемого раствора и раствора сравнения. Пластинку с нанесенными пробами через 1 мин опрыскивают реактивом для детектирования, сушат на воздухе и просматривают в видимом свете. Пятна сравнивают визуально. Для проявления пятен допускается использовать камеру, насыщенную парами йода, в данном случае пластинку помещают в неё на не менее чем 10 мин.

Интенсивность окраски центральной части зоны адсорбции испытуемого раствора не должна превышать интенсивность окраски центральной части зоны адсорбции раствора сравнения.

Примесь С. Не более 2,6 мг/V, где V − максимальная рекомендуемая доза (максимальный рекомендуемый объём). Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Испытание применяется, если наличие указанных веществ обусловлено технологией синтеза.

Подвижная фаза (ПФ). В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 0,238 г толуолсульфоновой кислоты, растворяют в 250 мл воды и доводят объём раствора ацетонитрилом до метки.

Испытуемый раствор. Препарат.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают

0,40 г примеси С (тетрабутиламмоний, N,N,N-трибутилбутан-1-аминий [10549-76-5]), растворяют в воде и доводят объём раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора водой до V максимальной рекомендуемой дозы в мл.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 80 мг примеси С, растворяют в воде и доводят объём раствора водой до метки. Смешивают 1,0 мл полученного раствора и 24,0 мл воды.

Хроматографические условия

Колонка	100 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 3 мкм;
Температура колонки	25 °С;
Скорость потока	0,6 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 254 нм;
Объём пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	2-кратное от времени удерживания пика примеси С.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Примесь С – около 3,3 мин.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

— фактор асимметрии пика (A_S) примеси С должен быть не более 1,8;

— отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси С должно быть не менее 10.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика примеси С не должна превышать площадь пика примеси С на хроматограмме раствора сравнения.

Примесь D. Не более 0,02 мг/V, где V − максимальная рекомендуемая доза (максимальный рекомендуемый объём). Определение проводят методом спектрофотомерии (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»). Испытание применяется, если наличие указанных веществ обусловлено технологией синтеза.

Испытуемый раствор. Препарат.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг примеси D (4-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридин [80965-30-6]), растворяют в воде и доводят объём раствора водой до метки. В пробирку помещают 0,1 мл полученного раствора и доводят объём раствора водой до V максимальной рекомендуемой дозы в мл.

Измеряют оптическую плотность испытуемого раствора и раствора сравнения на спектрофотометре в максимуме поглощения при длине волны 263 нм в кювете с толщиной слоя 1 см.

Оптическая плотность испытуемого раствора не должна превышать оптическую плотность раствора сравнения.

РАДИОНУКЛИДНАЯ ЧИСТОТА

Фтор-18. Не менее 99,9 % от общей активности.

1. Гамма-спектрометрия. Суммарная площадь пиков на гамма-спектре, несоответствующих квантам с энергией 0,511 МэВ или 1,022 МэВ, не должна превышать 0,1 % от общей активности (ОФС «Обнаружение и измерение радиоактивности»).

2. Гамма-спектрометрия. Радионуклидные примеси не должны превышать 0,1 % от общей активности. (ОФС «Обнаружение и измерение радиоактивности»). Определяют радионуклидные примеси с периодом полураспада более 2 часов. Для этого препарат оставляют минимум на 24 часа, после чего записывают гамма-спектр. Допускается выпуск препарата к применению до завершения испытания.

РАДИОХИМИЧЕСКАЯ ЧИСТОТА

Определение проводят одним из приведённых методов.

Метод 1. ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза (ПФ). Натрия гидроксида раствор 0,1 М.

Подвижную фазу защищают от воздуха.

Испытуемый раствор. Препарат.

Раствор сравнения. Готовят раствор 2-фтор-2-дезокси-D-глюкозы с концентрацией 0,5 мг/V.

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,0 мм, анионообменная смола сильноосновная для хроматографии, 10 мкм;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Температура колонки	15–25 °С;
Детектор	подходящий для обнаружения углеводов в заданном диапазоне концентраций (например, амперометрический детектор и детектор радиоактивности, соединённые последовательно);
Объём пробы	20 мкл.

Хроматографируют раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений: [18F]флудезоксиглюкоза – около 12 мин.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения: отношение сигнал/шум (S/N) для пика 2-фтор-2-дезокси-D-глюкозы должно быть не менее 10.

Время удерживания [18F]флудезоксиглюкозы на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания примеси 2-фтор-2-дезокси-D-глюкозы на хроматограмме раствора сравнения, с учётом объёма внутренних коммуникаций системы при сравнении времён удерживания, полученных с разных детекторов.

Допустимое содержание

На хроматограмме испытуемого раствора активность [18F]флудезоксиглюкозы должна быть не менее 95,0 % от общей активности.

Метод 2. ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля.

Подвижная фаза (ПФ). Вода—ацетонитрил 5:95.

Испытуемый раствор. Препарат.

Раствор сравнения. Растворяют 30 мг 1,2,3,4-тетра-O-ацетил-β-D-глюкопиранозы при осторожном нагревании и 20 мг глюкозы безводной в 1,0 мл воды.

На линию старта пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора и раствора сравнения. Пластинку с нанесёнными пробами высушивают на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей. Определяют распределение активности с помощью подходящего детектора.

Пригодность хроматографической системы. На радиохроматограмме испытуемого раствора должны обнаруживаться две чёткие разделенные зоны адсорбции в следующей последовательности по возрастанию R_f: [18F]фторид — фактор удерживания около 0; [18F]флудезоксиглюкоза и
2-дезокси-2-[18F]фтор-D-манноза — фактор удержания около 0,45. Также могут наблюдаться частично или полностью ацетилированные производные [18F]флудезоксиглюкозы и 2-дезокси-2-[18F]фтор-D-маннозы — около
0,80–0,95.

Факторы удерживания указанных веществ должны быть подтверждены во время валидации.

Допустимое содержание

На хроматограмме испытуемого раствора:

— фтор-18 в форме [18F]флудезоксиглюкозы и 2-дезокси-2-[18F]фтор-D-маннозы: 95,0 % от общей активности фтора-18.

— суммарная активность фтора-18 в форме частично или полностью ацетилированных производных [18F]флудезоксиглюкозы и 2-дезокси-2-[18F]фтор-D-маннозы не должна превышать 5,0 % от общей активности
фтора-18.

Примечание

Примесь Е: [18F]фторид [67862-54-8].

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Радиофармацевтические лекарственные препараты».

Стерильность. Препарат должен быть стерильным (ОФС «Радиофармацевтические лекарственные препараты»). Допускается выпуск препарата к применению до завершения испытания.

Бактериальные эндотоксины. Менее 175/V МЕ/мл, где V − максимальная рекомендуемая доза (максимальный рекомендуемый объём) в миллилитрах (ОФС «Радиофармацевтические лекарственные препараты»). Допускается выпуск препарата к применению до завершения испытания.

АКТИВНОСТЬ ИЛИ ОБЪЁМНАЯ АКТИВНОСТЬ. В соответствии с ОФС «Обнаружение и измерение радиоактивности».

ХРАНЕНИЕ

В соответствии с ОФС «Радиофармацевтические лекарственные препараты».