ОФС.1.1.0025. Лекарственные препараты
утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377
Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.
Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
| Лекарственные препараты | ОФС.1.1.0025 |
| Взамен ОФС.1.1.0026.19 |
Настоящая общая фармакопейная статья устанавливает общие требования к лекарственным препаратам для медицинского применения (далее – лекарственные препараты).
Лекарственные препараты – лекарственные средства в виде лекарственных форм, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности.
В Российской Федерации допускается обращение лекарственных препаратов промышленного производства и аптечного изготовления.
К лекарственным препаратам промышленного производства относят лекарственные препараты, произведённые организациями-производителями, имеющими соответствующие лицензии на производство лекарственных средств. Лекарственные препараты промышленного производства подлежат государственной регистрации в установленном порядке.
К лекарственным препаратам аптечного изготовления относят лекарственные препараты, изготовленные аптечными организациями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность по изготовлению лекарственных препаратов по рецептам врачей и требованиям медицинских организаций. Лекарственные препараты аптечного изготовления не подлежат государственной регистрации.
Лекарственный препарат может содержать одно или более действующих веществ (фармацевтических субстанций) и, как правило, содержать одно или более вспомогательных веществ или основу. В ряде случаев лекарственный препарат может не содержать вспомогательных веществ.
Лекарственные препараты, в состав которых входит более одного действующего вещества (фармацевтических субстанций), называются комбинированными или многокомпонентными.
Наряду с требованиями настоящей ОФС лекарственные препараты должны соответствовать требованиям ОФС на группы лекарственных препаратов (например, ОФС «Биологические лекарственные препараты», ОФС «Иммунобиологические лекарственные препараты», ОФС «Лекарственные препараты из плазмы крови человека», ОФС «Биотехнологические лекарственные препараты», ОФС «Генотерапевтические лекарственные препараты», ОФС «Кровезаменители», ОФС «Радиофармацевтические лекарственные препараты», ОФС «Лекарственные средства гомеопатические», ОФС «Стерильные лекарственные препараты аптечного изготовления», ОФС «Нестерильные лекарственные препараты аптечного изготовления в виде жидких лекарственных форм», ОФС «Нестерильные лекарственные препараты аптечного изготовления в виде мягких лекарственных форм», ОФС «Нестерильные лекарственные препараты аптечного изготовления в виде твёрдых лекарственных форм» и др.).
Лекарственные препараты также должны отвечать требованиям ОФС на лекарственные формы, в виде которых они выпущены (например, ОФС «Аэрозоли», ОФС «Таблетки», ОФС «Суппозитории», ОФС «Мягкие лекарственные формы» и др.).
Лекарственные препараты, полученные с использованием материалов от человека или животного, в случае приемлемости, должны выдерживать требования ОФС «Вирусная безопасность», ОФС «Вирусная безопасность лекарственных препаратов из плазмы крови человека», ОФС «Уменьшение риска передачи возбудителей губчатой энцефалопатии животных при применении лекарственных средств».
Примечание – Другие термины и определения, используемые в настоящей ОФС, приведены в ОФС «Лекарственные формы».
Особенности технологии
Получение лекарственных препаратов должно осуществляться на основе результатов фармацевтической разработки, включающей выбор фармацевтической субстанции (субстанций), вспомогательных веществ, подходящих материалов, процессов, испытаний и других параметров, обеспечивающих выпуск лекарственных препаратов, обладающих требуемым качеством, стабильностью и эффективностью в течение установленного срока годности.
Производство лекарственных препаратов — деятельность по производству лекарственных препаратов организациями-производителями лекарственных средств на одной стадии, нескольких или всех стадиях технологического процесса, а также по хранению, транспортированию и реализации произведенных лекарственных препаратов.
Производство и контроль качества зарегистрированных лекарственных препаратов должны осуществляться производителями лекарственных средств, имеющими лицензию на производство лекарственных средств, в соответствии с Правилами надлежащей производственной практики, утвержденными уполномоченным федеральным органом исполнительной власти, и отвечать, как общим требованиям Правил надлежащей производственной практики, так и требованиям к организации производства отдельных видов (типов) лекарственных препаратов, включая стерильные, растительные, биологические, радиофармацевтические лекарственные препараты, газы медицинские и др.
Изготовление лекарственных препаратов – деятельность по изготовлению лекарственных препаратов, осуществляемая аптечными организациями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность по изготовлению лекарственных препаратов по рецептам врачей и требованиям медицинских организаций.
Как правило, выделяют следующие основные категории лекарственных препаратов, которые могут быть изготовлены аптечными организациями:
— лекарственные препараты, изготовленные по рецептам врачей или требованиям медицинских организаций для одного пациента или группы пациентов, отпускаемые после приготовления (экстемпоральные препараты);
— лекарственные препараты, изготовленные заранее в виде внутриаптечной заготовки по часто встречающимся прописям, хранящиеся до получения рецепта/требования на отпуск и предназначенные для отпуска без каких-либо дополнительных технологических действий.
Фармацевтические субстанции, используемые для получения лекарственных препаратов, должны отвечать требованиям фармакопейных статей и соответствующих общих фармакопейных статей: ОФС «Фармацевтические субстанции», ОФС «Лекарственное растительное сырьё. Фармацевтические субстанции растительного происхождения», ОФС «Эфирные масла», ОФС «Масла жирные растительные», ОФС «Настойки гомеопатические матричные», ОФС «Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК» и др.
В зависимости от состава и назначения лекарственного препарата одно и то же вещество в ряде случаев может быть использовано в производстве/изготовлении лекарственного препарата как в качестве фармацевтической субстанции, так и в качестве вспомогательного вещества.
В зависимости от физико-химических свойств используемых фармацевтических субстанций, дозировки, классификационных признаков лекарственной формы (способ/путь введения и применения, агрегатное состояние, тип дисперсной системы, скорость и характер высвобождения действующих веществ и др.) для получения лекарственных препаратов используют различные группы вспомогательных веществ в соответствии с их назначением: антимикробные консерванты, антиоксиданты, стабилизаторы, солюбилизаторы, эмульгаторы, разрыхлители, смазывающие и красящие вещества, корригенты вкуса, ароматизаторы и др.
Подробная информация о вспомогательных веществах, используемых при получении лекарственных препаратов, включая характеристику их функциональных свойств, приведена в ОФС «Вспомогательные вещества».
Стабильность лекарственного препарата должна быть изучена в соответствии с требованиями ОФС «Аспекты стабильности лекарственных средств»: установлены и проконтролированы физико-химические, функциональные и другие характеристики фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ, особенности лекарственной формы, системы упаковки/укупорки и другие факторы, способные оказать неблагоприятное воздействие на производственный процесс, на качество лекарственного препарата, в том числе, при его хранении, транспортировании и применении в течение предполагаемого срока годности и др.
В ходе изучения стабильности должен быть установлен и подтверждён заявленный срок годности лекарственного препарата, а также условия хранения, обеспечивающие его качество (т.е. соответствие требованиям фармакопейной статьи) в течение заявленного срока годности.
Методики, применяемые при изучении стабильности лекарственного препарата, должны быть валидированы в соответствии с ОФС «Валидация аналитических методик».
Произведённые/изготовленные лекарственные препараты могут быть стерильными и нестерильными.
Стерильные лекарственные препараты должны быть получены с применением материалов и методов, исключающих возможность микробного загрязнения и роста микроорганизмов, обеспечивающих их стерильность в соответствии с ОФС «Стерильность».
Методы, материалы и условия стерилизации, используемые при производстве/изготовлении стерильных лекарственных препаратов, должны отвечать требованиям ОФС «Стерилизация» и обеспечивать соответствие лекарственных препаратов требованиям ОФС «Стерильность».
Лекарственные препараты, которые в силу особенностей физико-химических свойств действующих веществ, вида лекарственной формы и др., не могут быть подвергнуты ни одному из видов стерилизации, производят/изготавливают в асептических условиях без последующей стерилизации.
Нестерильные лекарственные препараты должны быть получены с применением методов, материалов и условий, обеспечивающих их соответствие требованиям ОФС «Микробиологическая чистота». Выбранный состав, лекарственная форма, технология получения, система упаковки/укупорки и условия хранения должны обеспечить необходимую категорию микробиологической чистоты нестерильного лекарственного препарата при его применении.
Для достижения этой цели в состав лекарственного препарата могут быть введены вспомогательные вещества – антимикробные консерванты.
При разработке лекарственных препаратов в виде любых лекарственных форм, в состав которых входят антимикробные консерванты, необходимость их использования и эффективность должна быть подтверждена в соответствии с требованиями ОФС «Определение эффективности антимикробных консервантов».
Основные требования к производству/изготовлению лекарственных препаратов, обусловленные специфическими особенностями лекарственных форм, приведены в разделе «Особенности технологии» ОФС «Лекарственные формы» и ОФС на отдельные лекарственные формы (ОФС «Таблетки», ОФС «Пластыри трансдермальные», ОФС «Настои и отвары», ОФС «Суппозитории» и др.) и группы лекарственных форм (ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения», ОФС «Лекарственные формы для офтальмологического применения» и др.).
Лекарственные препараты могут быть выпущены готовыми к применению или могут быть получены медицинским персоналом или пациентом в виде восстановленных или разбавленных лекарственных препаратов из зарегистрированных лекарственных препаратов, выпущенных в виде лиофилизатов, порошков, таблеток, гранул, гелей, паст, концентратов, путём их растворения/диспергирования/разведения в соответствующем растворителе, согласно информации, указанной в инструкции по медицинскому применению.
Для любого лекарственного препарата должна быть определена система упаковки/укупорки, представляющая собой совокупность упаковочных и укупорочных компонентов упаковки, совместно обеспечивающих защиту, сохранность лекарственного препарата, в установленных случаях – доставку, дозирование. Упаковка, укупорочные средства, материалы, используемые для производства упаковки, укупорочных средств и других элементов упаковки лекарственных препаратов, должны соответствовать общим фармакопейным статьям, которые устанавливают требования к упаковочным материалам, используемым для производства упаковки (например, ОФС «Упаковочные материалы на основе полиолефинов для лекарственных средств», ОФС «Упаковочные материалы на основе полиэтилена без добавок для лекарственных препаратов парентерального и офтальмологического применения» и др.), к упаковке (например, ОФС «Упаковка и укупорочные средства из полимерных материалов для фармацевтического применения», ОФС «Упаковка для фармацевтического применения из стекла», ОФС «Упаковка из полимерных материалов для водных растворов для инфузий» и др.) или к элементам упаковки (например, ОФС «Резиновые укупорочные средства для упаковки водных парентеральных лекарственных препаратов, порошков и лиофилизированных порошков», ОФС «Силиконовые эластомеры для укупорочных средств и трубок» и др.).
В установленных случаях система упаковки/укупорки лекарственных препаратов должна обеспечивать герметичность упаковки. Испытания на герметичность упаковки, в случае применимости, проводят в соответствии с требованиями ОФС «Определение герметичности упаковки». Если продукты вымывания из системы упаковки/укупорки лекарственных препаратов могут оказать влияние на их безопасность и эффективность, необходимо предусмотреть дополнительные испытания для оценки присутствия таких продуктов.
Испытания
Испытания, применяемые для оценки качества любого лекарственного препарата, включают показатели качества, характеризующие действующие и вспомогательные вещества, входящие в его состав и показатели качества лекарственной формы, в виде которой лекарственный препарат получен.
Испытания, применяемые к лекарственным формам лекарственных препаратов, указаны в ОФС «Лекарственные формы», общих фармакопейных статьях на отдельные лекарственные формы и общих фармакопейных статьях на группы лекарственных форм и в настоящей ОФС не приводятся.
Для достижения необходимого качества лекарственных препаратов, не подлежащих регистрации, их испытания проводят на основании требований соответствующих действующих нормативных документов, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти, как правило, при осуществлении внутриаптечного контроля их качества. Обычно лекарственные препараты в виде внутриаптечной заготовки подлежат испытаниям по большему количеству показателей качества, чем экстемпоральные препараты.
Для оценки качества лекарственных препаратов промышленного производства применяют общие испытания по таким показателям, как: описание, подлинность, чистота, количественное определение, а также специфичные (индивидуальные) испытания, зависящие от особенностей и/или от способа/пути введения и применения лекарственного препарата и др.
Описание. Приводят сведения, которые наиболее полно характеризуют требования, предъявляемые к внешнему виду (агрегатное состояние, форма, размеры и др., что применимо), органолептическим и другим свойствам (цвет, запах) лекарственного препарата; описание вкуса не приводят.
Подлинность. Выбор испытаний по определению подлинности действующего вещества/веществ и, в ряде случаев, входящих в состав лекарственного препарата вспомогательных веществ, определяется составом лекарственного препарата. Идентифицируют действующие вещества, антимикробные консерванты, антиоксиданты и другие вспомогательные вещества в зависимости от природы фармацевтической субстанции и особенностей лекарственной формы, в соответствии с указаниями фармакопейной статьи. Испытания проводят, используя наиболее специфичные методы анализа, включая химические (ОФС «Общие реакции на подлинность»), физико-химические (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области», ОФС «Хроматография» и др.), биологические (ОФС «Полимеразная цепная реакция» и др.), иные методы контроля качества лекарственных средств, а также их сочетание.
Чистота. Определение чистоты лекарственных препаратов включает испытания на отсутствие или нормируемое содержание различных примесей, представляющих собой любые компоненты, присутствующие в лекарственном препарате, наличие которых нежелательно. Как правило, для большинства лекарственных препаратов применимы испытания на определение содержания остаточных органических растворителей и испытания на родственные примеси. Испытания по определению элементных примесей и примесей нитрозаминов проводят, если указано в фармакопейной статье на конкретный лекарственный препарат.
Остаточные органические растворители. Испытание проводят для лекарственных препаратов в любых лекарственных формах, независимо от способа/пути введения и применения, если в технологическом процессе производства (при получении или очистке) были использованы органические растворители или они могли образоваться в процессе производства.
Предельно допустимое содержание органических растворителей в лекарственных препаратах определяется степенью их возможного риска для здоровья человека; требования к предельно допустимому содержанию различных классов органических растворителей указаны в ОФС «Остаточные органические растворители». Определение остаточного содержания органических растворителей проводят в соответствии с нормативными требованиями и валидированными методиками, указанными в фармакопейной статье на конкретный лекарственный препарат. Для определения содержания остаточных органических растворителей в лекарственных препаратах рекомендуется использовать метод газовой хроматографии (ОФС«Газовая хроматография») и другие методы анализа.
Для лекарственных препаратов в жидких лекарственных формах, содержащих в своём составе спирт этиловый в качестве действующего вещества, растворителя или экстрагента, на стадии технологического процесса производства проводят испытание по определению содержания метанола и 2-пропанола в соответствии с требованиями ОФС «Метанол и 2-пропанол» и указаниями в фармакопейной статье.
Родственные примеси. Испытания проводят для лекарственных препаратов, полученных на основе фармацевтических субстанций химического происхождения, если существует вероятность наличия токсичных родственных примесей фармацевтической субстанции, образования и накопления примесей (продуктов деструкции) в результате деградации фармацевтической субстанции (например, при способности к образованию изомеров, продуктов распада и др.) или в результате взаимодействия фармацевтической субстанции со вспомогательными веществами или с материалами первичной упаковки и укупорочных средств (например, в процессе хранения, транспортирования) и др.
Примеси в лекарственных препаратах могут быть идентифицированные с установленным химическим строением, и неидентифицированные, структура которых не установлена.
Родственные примеси определяют в соответствии с требованиями ОФС «Родственные примеси в фармацевтических субстанциях и лекарственных препаратах» и нормативными требованиями, указанными в фармакопейной статье на конкретный лекарственный препарат.
Для определения родственных примесей рекомендуется использовать специфичные методы количественного анализа, например метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография») и др. Неспецифичные или неколичественные методы (методики) можно применять только при отсутствии подходящего специфичного метода (методики).
В случае, если содержание какой-либо неидентифицированной примеси или содержание их суммы, влияет на установленные нормы, превышая их, то анализируют контрольный раствор, для приготовления которого используют все вспомогательные вещества в том же количестве и соотношении, в котором они включены в состав лекарственного препарата.
Элементные примеси. Испытания лекарственных препаратов проводят, если применимо, в соответствии с требованиями ОФС «Элементные примеси» и нормативными требованиями, указанными в фармакопейной статье на конкретный лекарственный препарат.
Примеси нитрозаминов. Испытания лекарственных препаратов проводят, если применимо, в соответствии с требованиями ОФС «Примеси N-нитрозаминов» и нормативными требованиями, указанными в фармакопейной статье на конкретный лекарственный препарат.
Количественное определение. Лекарственные препараты должны выдерживать данное испытание. Выбор испытаний количественного определения действующего вещества/веществ и отдельных вспомогательных веществ определяется составом конкретного лекарственного препарата. Количественное определение действующего вещества/веществ, антимикробных консервантов, антиоксидантов и других вспомогательных веществ проводят в зависимости от природы фармацевтической субстанции и особенностей лекарственной формы, в соответствии с указаниями фармакопейной статьи.
Испытания проводят, используя физико-химические (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях», ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография» и др.), химические (ОФС «Комплексонометрическое титрование», ОФС «Нитритометрия», ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)» и др.), биологические (ОФС «Метод иммуноферментного анализа» и др.) методы анализа; допускается применение других фармакопейных методов анализа, включая методы количественного определения конкретного действующего вещества/веществ (ОФС «Определение цинка в инсулине» и др.).
Любые используемые методы (методики) количественного определения лекарственных препаратов подлежат валидации согласно требованиям ОФС «Валидация аналитических методик».
При выборе методов (методик) испытаний количественного определения действующего вещества в лекарственном препарате:
— рекомендуется использовать специфические методы анализа, например, высокоэффективную жидкостную или газовую хроматографию, что позволяет исключить возможное влияние на результаты испытания со стороны вспомогательных веществ, которое, при использовании неспецифических методов анализа, может стать причиной значительной погрешности;
— использовать, по возможности, тот же метод, который согласно фармакопейной статье применяется для количественного определения фармацевтической субстанции (действующего вещества лекарственного препарата); при этом необходимо подтвердить, что присутствующие в лекарственном препарате вспомогательные вещества и/или лекарственная форма не оказывают влияния на полученный результат;
— методы (методики), применяемые при изучении стабильности этого лекарственного препарата.
Допускается использовать разные методы (методики) количественного определения при проведения испытаний лекарственного препарата по таким показателям, в ходе которых проводят количественное определение одного и того же действующего вещества (например, при определении показателей «Растворение», «Однородность дозирования», «Количественное определение»); при этом пригодность методов (методик) должна быть подтверждена соответствующими процедурами валидации.
В лекарственных препаратах, содержащих два и более действующих веществ, при невозможности количественного определения по отдельности каждого из действующих веществ с помощью единой аналитической методики (метода), допустимо использование нескольких соответствующих валидированных методов (методик) анализа.
Если действующее вещество лекарственного препарата является фармацевтической субстанцией, представляющей собой соль, то количественное определение допускается проводить по одному из ионов – предпочтительно по фармакологически активному.
Пределы содержания компонентов лекарственного препарата при проведении испытаний по показателям «Количественное определение», «Специфическая активность» должны быть обоснованы и указаны в фармакопейной статье на конкретный лекарственный препарат.
Если в фармакопейной статье нет других указаний, содержание определяемых веществ выражается:
— для лекарственных препаратов в дозированных лекарственных формах – в миллиграммах (мг) или единицах действия (ЕД) в одной дозе;
— для лекарственных препаратов в недозированных лекарственных формах – в 1 грамме (г) или миллилитре (мл) препарата.
Лекарственные препараты, полученные при растворении и диспергировании твёрдых или мягких лекарственных форм (таблеток, порошков, гранул, лиофилизатов, гелей, паст) или разведении жидких лекарственных форм (концентратов), предназначенных для их получения, должны соответствовать требованиям, указанным в фармакопейных статьях на исходный лекарственный препарат.
Следующие испытания являются специфичными, применяемыми к определённым лекарственным препаратам.
Микробиологическая чистота. Испытание проводят для всех нестерильных лекарственных препаратов в соответствии требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».
Стерильность. Испытание проводят для всех лекарственных препаратов, к которым предъявляется требование стерильности, в соответствии с требованиями ОФС «Стерильность».
Бактериальные эндотоксины и/или Пирогенность. Испытание проводят для лекарственных препаратов, предназначенных для парентерального применения, растворов для орошения и, при указании в фармакопейной статье, для других лекарственных препаратов. Испытание проводят в соответствии с требованиями ОФС «Бактериальные эндотоксины» или ОФС «Пирогенность».
Аномальная токсичность. Испытание проводят для лекарственных препаратов, содержащих вещества природного происхождения; содержащих вещества, получаемые из крови, органов, тканей человека или животного; растительного сырья; микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности в виде лекарственных форм, предназначенных, в основном, для парентерального применения. Испытание проводят в соответствии с ОФС «Аномальная токсичность» и нормативными требованиями, указанными в фармакопейной статье на конкретный лекарственный препарат.
Стандартные образцы. Стандартные образцы, которые могут быть необходимы на различных стадиях испытания лекарственного препарата, должны соответствовать требованиям ОФС «Стандартные образцы».
Другие испытания лекарственных препаратов проводят, если имеются соответствующие указания в фармакопейной статье.
Упаковка
В соответствии с требованиями ОФС «Упаковка лекарственных средств».
Маркировка
В соответствии с требованиями ОФС «Маркировка лекарственных средств».
Хранение
В соответствии с требованиями ОФС «Хранение лекарственных средств». Условия хранения должны обеспечивать стабильность лекарственного препарата в течение всего установленного срока его годности в заявленном виде системы упаковки/укупорки.
Срок годности
В соответствии с требованиями ОФС «Стабильность и сроки годности лекарственных средств».