ОФС.1.4.1.0045. Аэрозоли
утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377
Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.
Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
Аэрозоли | ОФС.1.4.1.0045 |
Взамен ОФС.1.4.1.0002.15 |
Аэрозоли – лекарственная форма, представляющая собой раствор, эмульсию или суспензию действующих веществ, находящуюся под давлением пропеллента в герметичной упаковке (аэрозольный баллон), снабжённой клапанно-распылительной системой, обеспечивающей высвобождение содержимого в виде дисперсии твёрдых или жидких частиц в газе, размер которых соответствует пути введения.
Аэрозоли представляют собой двухфазные (газ и жидкость) или трёхфазные (газ, жидкость и твёрдое вещество или жидкость) системы. Двухфазные аэрозоли состоят из раствора фармацевтической субстанции в сжиженном пропелленте с добавлением растворителей, обеспечивающих растворимость фармацевтических субстанций. Трёхфазные аэрозоли состоят из суспензии или эмульсии фармацевтических субстанций и пропеллента.
В зависимости от способа/пути введения и применения различают аэрозоли для наружного применения, для местного применения, для ингаляций, трансдермальные. К аэрозолям для местного применения относят аэрозоли назальные, ушные, для нанесения на слизистую оболочку полости рта, подъязычные.
Аэрозоли могут быть дозированными и недозированными.
Особенности технологии
Вспомогательные вещества, входящие в состав аэрозолей, должны обеспечивать оптимальные технологические характеристики лекарственной формы, быть совместимы с другими компонентами лекарственной формы и материалом упаковки. Вспомогательные вещества в составе аэрозолей для ингаляций не должны неблагоприятно влиять на функцию слизистой оболочки респираторного тракта.
В качестве вспомогательных веществ, применяемых при производстве аэрозолей, используют растворители, поверхностно-активные вещества, плёнкообразователи, корригенты вкуса и запаха, антимикробные консерванты, антиоксиданты; а также пропелленты, например, сжиженные газы, галогенированные углеводороды или смеси пропеллентов.
Аэрозоли помещают в упаковку, которая может быть изготовлена из металла, стекла, полимерных материалов или комбинаций указанных материалов, которые не должны взаимодействовать с содержимым упаковки. Стеклянные ёмкости аэрозолей должны быть защищены покрытием из полимерного материала. Упаковка аэрозолей должна быть прочной и устойчивой по отношению к внутреннему давлению.
Упаковка недозированных аэрозолей должна быть снабжена средством доставки лекарственного препарата – распылительным или клапанно-распылительным устройством непрерывного действия; упаковка дозированных аэрозолей – дозирующим распылительным или дозирующим клапанно-распылительным устройством. Распылительное устройство должно регулировать высвобождение содержимого упаковки во время использования: скорость и полноту высвобождения, размер частиц дисперсии, однородность дозирования. Клапанно-распылительное устройство аэрозолей должно обеспечивать герметичность упаковки в нерабочем состоянии. Материалы, используемые в производстве распылительных и дозирующих устройств (полимеры, эластомеры, металл), должны быть инертны по отношению к содержимому упаковки.
При получении лекарственных препаратов в виде лекарственной формы «Аэрозоли» должны быть приняты меры, обеспечивающие их микробиологическую чистоту; в установленных случаях, при получении стерильных аэрозолей, должны быть приняты меры, обеспечивающие их стерильность.
Испытания
Аэрозоли должны соответствовать общим требованиям ОФС «Лекарственные формы» и выдерживать следующие испытания, характерные для данной лекарственной формы.
Аэрозоли, предназначенные для ингаляций, должны выдерживать требования ОФС «Лекарственные формы для ингаляций».
Описание. Из упаковки аэрозоли высвобождаются в виде дисперсии твёрдых или жидких частиц в газе, образующих жидкость, которая может представлять собой раствор, суспензию, эмульсию. Аэрозоли характеризуют, отмечая внешний вид, органолептические (цвет, запах) и другие свойства жидкости в соответствии с требованиями фармакопейной статьи.
Для аэрозолей, представляющих собой эмульсии и суспензии, может наблюдаться расслаивание, но они должны легко реэмульгироваться и ресуспендироваться при встряхивании для обеспечения равномерного распределения компонентов дисперсной фазы в дисперсионной среде.
Давление в упаковке. Испытание проводят на стадии фармацевтической разработки и технологического процесса производства для аэрозолей, в которых пропеллентами являются сжатые газы, в соответствии с ОФС «Давление в упаковке».
Герметичность упаковки (скорость утечки). Испытание проводят в соответствии с ОФС «Определение герметичности упаковки».
Испытание клапанного устройства. Испытание проводят, если применимо, на стадии технологического процесса производства.
Выход содержимого упаковки. Испытание проводят для недозированных аэрозолей в соответствии с ОФС «Выход содержимого упаковки».
Однородность массы доставляемых (высвобождаемых) доз. Испытание проводят для дозированных аэрозолей, представляющих собой растворы.
Испытание аэрозолей для ингаляций проводят в соответствии с ОФС «Лекарственные формы для ингаляций» (испытание «Однородность доставляемых (высвобождаемых) доз»).
Контроль показателя должен проводиться как для доз, высвобождаемых из одной упаковки, так и для доз, полученных из разных упаковок. Процедура отбора доз должна включать в себя отбор доз в начале, в середине и в конце использования лекарственного препарата в виде аэрозоля.
При отсутствии других указаний в фармакопейной статье, отбор доз для испытания из 10 упаковок аэрозолей проводят следующим образом: из трёх упаковок необходимое количество доз высвобождают в начале, из четырёх упаковок – в середине, из трёх упаковок – в конце использования лекарственного препарата.
Методика определения однородности массы доставляемых (высвобождаемых) доз для одной упаковки. Высвобождают одну дозу и отбрасывают ее. Спустя не менее 5 с встряхивают упаковку в течение 5 с, снова высвобождают и отбрасывают одну дозу. Повторяют указанную процедуру еще 3 раза, если в фармакопейной статье не указано иначе. Взвешивают упаковку. Встряхивают упаковку в течение 5 с, высвобождают и отбрасывают одну дозу, снова взвешивают упаковку. По разности вычисляют массу высвободившейся дозы.
Испытание повторяют еще для 9 доз, указанных в фармакопейной статье. Рассчитывают среднюю массу дозы (mср) и отклонения индивидуальных значений масс от средней массы дозы.
Лекарственный препарат считают выдержавшим испытание, если не более 1 из 10 индивидуальных значений масс отклоняется от средней массы на величину, превышающую 25 %, при этом не более чем на 35 %. Если 2 или 3 результата выпадают из пределов 75–125 %, испытание повторяют с 20 другими дозами. Не более 3 из 30 значений могут выходить за пределы 75–125 %, и все значения должны быть в пределах от 65 % до 135 %.
Определение средней массы одной дозы
Способ 1. Среднюю массу дозы (mср) рассчитывают, используя данные, полученные в ходе проведения испытания на «Однородность массы доставляемых (высвобождаемых) доз».
Способ 2. Если указано в фармакопейной статье, среднюю массу одной дозы определяют по отдельной методике.
С помощью распылителя производят пять нажатий и высвобождают первые пять доз аэрозоля, упаковку с распылителем взвешивают с точностью до 0,01 г (m1). Затем производят точное количество нажатий (n), указанное в фармакопейной статье (от 10 до 20) с интервалом не менее 5 с и взвешивают упаковку с распылителем с точностью до 0,01 г (m2).
Среднюю массу одной дозы в граммах (mср) вычисляют по формуле:
|
(1) |
Испытания проводят при температуре 20±2 ºС.
При отсутствии других указаний в фармакопейной статье, средняя масса одной дозы должна быть в пределах от 85 % до 115 % от заявленной массы дозы, указанной на этикетке.
Однородность доставляемых (высвобождаемых) доз. (Однородность дозирования). Испытание проводят для дозированных аэрозолей, представляющих собой эмульсии или суспензии.
Испытание аэрозолей для ингаляций проводят в соответствии с ОФС «Лекарственные формы для ингаляций» (испытание «Однородность доставляемых (высвобождаемых) доз»).
Контроль показателя должен проводиться как для доз, высвобождаемых из одной упаковки, так и для доз, полученных из разных упаковок. Процедура отбора доз должна включать в себя отбор доз в начале, в середине и в конце использования препарата в виде аэрозоля.
При отсутствии других указаний в фармакопейной статье, отбор доз для испытания из 10 упаковок аэрозолей проводят следующим образом: из трёх упаковок необходимое количество доз высвобождают в начале, из четырёх упаковок – в середине, из трёх упаковок – в конце использования лекарственного препарата.
Методика определения однородности доставляемых (высвобождаемых) доз (однородности дозирования) для одной упаковки. Испытание проводят с использованием аппарата или установки, способных к количественному удерживанию дозы, выпущенной из распылительного устройства. Встряхивают упаковку в течение 5 с, высвобождают и отбрасывают одну дозу. Спустя не менее 5 с снова встряхивают упаковку в течение 5 с, высвобождают и отбрасывают одну дозу. Повторяют указанную процедуру еще три раза, если иначе не указано в фармакопейной статье. Через 5 с выпускают одну дозу в приёмник аппарата. Содержимое приёмника собирают путём последовательных промываний и определяют содержание действующего вещества в объединённых промывных водах.
Испытание повторяют еще для 9 доз, указанных в фармакопейной статье. Рассчитывают среднюю доставляемую дозу (среднее значение содержания действующего вещества в одной доставляемой дозе лекарственного препарата) и отклонения индивидуальных значений от средней доставляемой дозы. Допустимые отклонения средней доставляемой (высвобождаемой) дозы должны быть от 85 % до 115 % от заявленного значения, указанного на этикетке.
Лекарственный препарат выдерживает испытание, если 9 из 10 результатов находятся в пределах от 75 % до 125 % от среднего значения, а все результаты находятся в пределах от 65 % до 135 %. Если 2 или 3 результата выпадают из пределов 75–125 %, испытание повторяют с 20 другими дозами. Не более 3 из 30 значений могут выходить за пределы 75–125 %, и все значения должны быть в пределах от 65 % до 135 %.
Для аэрозолей, содержащих несколько действующих веществ, испытание на однородность доставляемых (высвобождаемых) доз должно быть выполнено для каждого вещества.
Количество высвобождений из упаковки (количество доз в упаковке). Испытание проводят для дозированных аэрозолей в многодозовой упаковке одним из указанных методов.
Метод 1. Выпускают содержимое одной упаковки, высвобождая дозы с интервалом не менее 5 с. Регистрируют количество высвобождённых доз.
Допускается проводить испытание одновременно с определением показателя «Однородность массы доставляемых (высвобождаемых) доз» или показателя «Однородность доставляемых (высвобождаемых) доз (Однородность дозирования)».
Метод 2. Упаковку взвешивают вместе с распылителем с точностью до 0,01 г (m3). Нажимая на распылитель, из упаковки выпускают всё содержимое и снова взвешивают упаковку вместе с распылителем с точностью до 0,01 г (m4).
Среднее количество доз (nср) в одной упаковке вычисляют по формуле:
|
(2) |
||||
где | nср | – | среднее количество доз в одной упаковке; | ||
|
– | первоначальная масса упаковки с распылителем, г; | |||
|
– | масса упаковки с распылителем после полного извлечения её содержимого, г; | |||
|
– | cредняя масса одной дозы, рассчитанная при определении показателя «Однородность массы доставляемых (высвобождаемых) доз», г. | |||
Количество доз, полученное в результате испытания, должно быть не менее, указанного на этикетке.
Размер частиц. Испытание проводят для аэрозолей, представляющих собой суспензию действующих веществ, не предназначенных для ингаляций. Методика определения и требования к размеру частиц должны быть указаны в фармакопейной статье.
Респирабельная фракция. (Аэродинамическое распределение мелкодисперсных частиц). Испытание проводят для аэрозолей, предназначенных для ингаляций, в соответствии с ОФС «Аэродинамическое распределение мелкодисперсных частиц» и нормативными требованиями, указанными в фармакопейной статье.
pH. Испытание проводят, если указано в фармакопейной статье, потенциометрическим методом в соответствии с ОФС «Ионометрия». Значение рН указывают в фармакопейной статье.
Вода. Испытание проводят, если указано в фармакопейной статье в тех случаях, когда содержание воды может оказать влияние на характеристики (биодоступность действующего вещества/веществ, на стабильность и т.д.) лекарственного препарата в лекарственной форме «Аэрозоли».
Определение проводят в соответствии с ОФС «Определение воды» и нормативными требованиями, указанными в фармакопейной статье.
Микробиологическая чистота. Испытание проводят для всех аэрозолей, за исключением стерильных, в соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Стерильность. Испытание проводят для аэрозолей, к которым предъявляется требование стерильности, в соответствии с ОФС «Стерильность».
Маркировка
В соответствии с ОФС «Маркировка лекарственных средств».
Для аэрозолей должны быть предусмотрены предупредительные надписи: «Хранить вдали от источника огня, отопительной системы и прямых солнечных лучей», «Не вскрывать», «Предохранять от падений и ударов» и, при необходимости, другие надписи.