ОФС.1.4.1.0044. Растворы для диализа, гемодиализа, гемофильтрации и гемодиафильтрации
утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377
Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.
Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
| Растворы для диализа, гемодиализа, гемофильтрации и гемодиафильтрации | ОФС.1.4.1.0044 |
| Вводится впервые |
Настоящая общая фармакопейная статья распространяется на лекарственные препараты, предназначенные для проведения интра- и экстракорпоральной искусственной детоксикации крови и органов человека, коррекции водно-электролитного баланса с использованием методов диализа и/или фильтрации, выпускаемых в виде следующих лекарственных форм:
— растворы для перитонеального диализа;
— растворы для гемодиализа;
— растворы для гемофильтрации;
— растворы для гемодиафильтрации.
Растворы для перитонеального диализа, растворы для гемодиализа, растворы для гемофильтрации, рстворы для гемодиафильтрации представляют собой стерильные водные растворы, содержащие электролиты с концентрацией, близкой к электролитному составу плазмы крови человека; в качестве вещества, обладающего осмотической активностью, содержат, как правило, декстрозу.
Перитонеальный диализ ‒ метод интракорпоральный детоксикации крови и коррекции водно-электролитного баланса, в основе которого лежит использование брюшины пациента как естественной полупроницаемой мембраны, через которую посредством диффузии и осмоса возможен обмен растворённых веществ и воды между кровью и раствором для перитонеального диализа. Метод характеризуется более или менее постоянным присутствием раствора для перитонеального диализа (около 2 л) в брюшной полости, который периодически (3–5 раз в день) замещается новыми свежими порциями. Растворы для перитонеального диализа могут быть изотоническими и гипертоническими. Растворы, предназначенные для перитонеального (внутрибрюшинного) введения нельзя применять внутривенно.
Гемодиализ ‒ метод экстракорпоральной детоксикации крови и органов человека, в основе которого лежит обмен растворённых веществ и воды посредством диффузии и осмоса через искусственную избирательно проницаемую мембрану специального оборудования, которая с одной стороны омывается током крови, с другой стороны ‒ раствором для гемодиализа, который течёт в противоположном току крови направлении. В зависимости от размера пор и других характеристик мембраны из крови удаляются вещества с различной молекулярной массой; при гемодиализе не всегда эффективно удаление веществ с большой молекулярной массой. Лекарственные препараты в виде растворов для гемодиализа предназначены для введения в диализный отсек специального оборудования для проведения гемодиализа.
Гемофильтрация ‒ метод экстракорпоральной детоксикации крови и органов человека, в основе которого лежит осуществляемая с помощью специального оборудования перфузия крови через гемофильтр посредством ультрафильтрации и синхронной внутривенной инфузии в экстракорпоральный контур кровотока замещающего раствора ‒ раствора для гемофильтрации. Через полупроницаемую мембрану гемофильтра за счёт градиента давления из кровотока происходит перенос воды и растворённых в ней веществ, в том числе веществ с большой молекулярной массой с образованием ультрафильтрата. Оборудование для проведения гемофильтрации обеспечивает перфузию крови, удаление ультрафильтрата и введение раствора для гемофильтрации. Растворы для гемофильтрации предназначены для внутривенного введения пациенту, кровоток которого установленным способом соединён с оборудованием для проведения гемофильтрации.
Гемодиафильтрация ‒ метод экстракорпоральной детоксикации крови и органов человека, в основе которого лежит осуществляемое с помощью специального оборудования объединение процессов гемодиализа и гемофильтрации. Растворы для гемодиафильтрации могут быть предназначены для внутривенного введения пациенту, кровоток которого установленным способом соединён с оборудованием для проведения гемодиафильтрации или могут быть использованы в качестве диализирующих растворов (аналогично растворам для гемодиализа) и введены в экстракорпоральный контур кровотока с помощью специального оборудования.
Особенности технологии
Лекарственные препараты, выпускаемые в виде лекарственных форм «раствор для перитонеального диализа», «раствор для гемодиализа», «раствор для гемофильтрации», «раствор для гемодиафильтрации», представляют собой водные стерильные апирогенные растворы, которые получают растворением фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ (если применимо) в воде для инъекций.
Ионный состав растворов приближен к электролитному составу плазмы крови человека: растворы для гемодиализа, гемофильтрации и гемодиафильтрации содержат ионы натрия, калия, кальция, магния и хлоридов; в состав растворов для перитонеального диализа входят все перечисленные ионы, за исключением ионов калия. В качестве вещества, определяющего осмотическую активность лекарственного препарата, в состав всех растворов, как правило, включают декстрозу в различных концентрациях; иногда вместо декстрозы могут быть добавлены другие вещества, например, аминокислоты. Концентрированные растворы для гемодиафильтрации могут содержать цитраты, используемые как антикоагулянты.
В растворы для перитонеального диализа, гемодиализа, гемофильтрации и гемодиафильтрациине добавляют антиоксиданты.
Для коррекции рН растворов, если необходимо, в качестве вспомогательных веществ применяют кислоту хлористоводородную и натрия гидроксид, иногда используют натрия гидрокарбонат и/или натрия лактат.
Если в состав растворов входит натрия гидрокарбонат, то для предупреждения его взаимодействия и возможного образования осадка с ионами кальция и магния, лекарственный препарат должен состоять из двух отдельных растворов: один из которых представляет собой раствор электролитов с декстрозой, другой ‒ раствор натрия гидрокарбоната или раствор, содержащий натрия гидрокарбонат, натрия хлорид и натрия лактат. Два раствора одного лекарственного препарата содержатся в отдельных камерах одной упаковки (двухкамерного пакета). В соответствии с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата смешивание растворов из двух камер и получение конечного раствора должно осуществляться непосредственно перед использованием.
Технологию получения конечного раствора путём смешивания непосредственно перед использованием двух растворов, находящихся в двух камерах упаковки, применяют также для некоторых лекарственных препаратов без натрия гидрокарбоната в составе, например, для смешивания перед использованием кислого раствора декстрозы с электролитами и щелочного раствора натрия лактата.
Из-за больших объёмов растворов, применяемых для гемодиализа, гемофильтрации и гемодиафильтрации, для их получения могут быть использованы соответствующие концентрированные растворы, которые перед применением разбавляют до указанного объёма для получения необходимой концентрации электролитов и декстрозы. Разбавление концентрированных растворов производится, как правило, на специальном оборудовании с использованием автоматического дозирующего устройства, в случае растворов для гемофильтрации и гемодиафильтрации ‒ устройства, оснащенного ультрафильтрами. Разбавленные растворы для гемодиализа, для гемофильтрации и для гемодиафильтрации должны быть использованы сразу после их получения из соответствующих концентрированных.
При получении лекарственных препаратов в виде растворов для перитонеального диализа, растворов для гемодиализа, растворов для гемофильтрации, растворов для гемодиафильтрации должны быть приняты меры, обеспечивающие их стерильность. При получении стерильных растворов используют методы стерилизации в соответствии с ОФС «Стерилизация».
Испытания
Лекарственные препараты, выпускаемые в виде лекарственных форм «раствор для перитонеального диализа», «раствор для гемодиализа», «раствор для гемофильтрации» и «раствор для гемодиафильтрации» должны соответствовать ОФС «Лекарственные препараты» и ОФС «Лекарственные формы», а также выдерживать следующие испытания, характерные для данных лекарственных препаратов в виде указанных лекарственных форм.
Подготовка образцов. Если лекарственный препарат представлен двумя растворами для смешивания и получения конечного раствора, то для проведения испытаний отбирают, как правило, три вида образцов: из первой камеры первичной упаковки (образец А), из второй камеры первичной упаковки (образец Б) и образец конечного раствора лекарственного препарата, полученного после смешивания растворов из обеих камер упаковки в соответствии с инструкцией по применению (образец А+Б). Регламентируемые показатели качества для каждого из образцов для испытаний (А, Б и А+Б) указывают в фармакопейной статье на лекарственный препарат. Испытание образцов А и Б необходимо проводить сразу же после их отбора из первичной упаковки; испытание образца А+Б проводят сразу после его приготовления.
Отбор образцов концентрированных растворов для гемодиализа, для гемофильтрации или для гемодиафильтрации и разбавленных растворов, полученных разведением исходных концентрированных растворов в соответствии с инструкцией по их применению, проводят в соответствии с указаниями в фармакопейной статье на лекарственный препарат.
Описание. Лекарственные препараты в виде растворов для перитонеального диализа, для гемодиализа, для гемофильтрации, для гемодиафильтрации характеризуют, отмечая внешний вид (прозрачность, опалесценцию), органолептические (цвет, запах) и другие свойства в соответствии с требованиями фармакопейной статьи на лекарственный препарат.
Подлинность. Подлинность действующих веществ, входящих в состав лекарственного препарата, подтверждают с использованием наиболее специфичных методов анализа, позволяющих идентифицировать лекарственный препарат.
Качественные реакции. При совместном присутствии в лекарственном препарате всех ионов и декстрозы, определение ионов натрия, калия, кальция, хлоридов, лактатов, гидрокарбонатов проводят в соответствии с ОФС «Общие реакции на подлинность»; а для определения декстрозы, ионов магния, цитратов используют следующие качественные реакции:
Декстроза. К 5 мл препарата прибавляют 2 мл натрия гидроксида раствора 8,5 % и 0,05 мл меди (II) сульфата раствора 12,5 %. Образуется раствор голубого цвета. При нагревании полученного раствора до кипения должен появиться красный осадок.
Магний. К 0,1 мл титанового жёлтого раствора 0,05 % прибавляют 10 мл воды, 2 мл препарата и 1 мл натрия гидроксида раствора 1 М, должно появляться отчётливое розовое окрашивание.
Цитраты. К 5 мл препарата прибавляют 0,5 мл серной кислоты концентрированной, 1 мл калия перманганата раствора 3 % и нагревают до обесцвечивания раствора. Затем прибавляют 0,5 мл натрия нитропруссида раствора 10 % в серной кислоты растворе 1 М и 4 г сульфаминовой кислоты. Прибавляют по каплям аммиака раствор концентрированный 25 % до растворения сульфаминовой кислоты. При добавлении избытка аммиака раствора концентрированного 25 % должно появиться фиолетовое окрашивание раствора, переходящее в фиолетово-синее.
Физико-химические методы. Идентификацию ионов натрия, калия, кальция и магния, хлоридов, лактатов, гидрокарбонатов и декстрозы, а также одновременное определение лактатов и гидрокарбонатов при их совместном присутствии в растворах лекарственных препаратов, можно проводить, если применимо, на основании физико-химических и химических методов испытаний совместно с испытанием по показателю «Количественное определение» для каждого указанного компонента.
Прозрачность. Испытание проводят в соответствии с ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей». Лекарственные препараты в виде растворов для перитонеального диализа, для гемодиализа, для гемофильтрации, для гемодиафильтрации должны быть прозрачными.
Цветность. Испытание проводят в соответствии с ОФС «Степень окраски жидкостей». Лекарственные препараты в виде растворов для перитонеального диализа, для гемодиализа, для гемофильтрации, для гемодиафильтрации, не содержащие декстрозу, должны быть бесцветными. Окраска растворов лекарственных препаратов, содержащих декстрозу, должна выдерживать сравнение с эталоном цветности, указанном в фармакопейной статье на лекарственный препарат.
рН. Испытание проводят в соответствии с ОФС «Ионометрия». Значения рН указывают в фармакопейной статье на лекарственный препарат.
Осмолярность. Для лекарственных препаратов в виде растворов для перитонеального диализа, для гемодиализа, для гемофильтрации и для гемодиафильтрации рассчитывают значение теоретической осмолярности. Если теоретическая осмолярность не может быть рассчитана, необходимо определить значение осмоляльности в соответствии с ОФС «Осмолярность».
Механические включения. Видимые частицы. Испытание проводят в соответствии с ОФС «Видимые механические включения в лекарственных препаратах для парентерального применения и глазных лекарственных формах».
Невидимые частицы. Испытание проводят в соответствии с ОФС «Невидимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения».
Алюминий. Не более 10 мкг/л, если не указано иначе в фармакопейной статье.
Испытание проводят одним из альтернативных методов.
1. Атомно-абсорбционная спектрометрия (ОФС «Атомно-абсорбционная спектрометрия», метод 1 или метод 2).
Для проведения испытания используют посуду из полимерных материалов, предварительно выдержанную в течение 24 ч в 0,1 % растворе азотной кислоты.
Для приготовления растворов используют воду дистиллированную, не контактировавшую со стеклом; для приготовления контрольного опыта – воду, свободную от алюминия, полученную методом обратного осмоса с последующей многократной дистилляцией.
Раствор-модификатор. В соответствии с указаниями фармакопейной статьи готовят, как правило, водный раствор с добавлением, например, азотной кислоты или азотной кислоты и магния нитрата.
Раствор-модификатор добавляют в одинаковых пропорциях в испытуемый раствор, стандартные растворы и контрольный раствор.
Испытуемый раствор. В соответствии с указаниями фармакопейной статьи используют лекарственный препарат без разбавления или разбавляют водой до необходимой для испытания концентрации.
Контрольный раствор. Готовят в соответствии с указаниями фармакопейной статьи. Контрольный раствор представляет собой, как правило, водный раствор с добавлением раствора-модификатора.
Калибровочные растворы. Для приготовления калибровочных растворов алюминий-иона используют стандартный раствор алюминий-иона, указанный в фармакопейной статье, например, алюминия стандартный раствор 1 мкг/мл (ОФС «Стандартные растворы»). Готовят не менее трёх калибровочных растворов в диапазоне, охватывающем предполагаемое содержание алюминия в испытуемом растворе, например, калибровочные растворы, содержащие 5, 10 и 15 мкг/л алюминия, если лекарственный препарат должен содержать не более 10 мкг/л алюминия.
Для метода 1 калибровочные растворы готовят разбавлением стандартного раствора 1 мкг/мл алюминий водой до необходимого объёма, с добавлением раствора-модификатора.
Для метода 2 в калибровочные растворы, кроме стандартного раствора 1 мкг/мл алюминий-иона и раствора-модификатора, добавляют указанный в фармакопейной статье одинаковый объём исходного раствора, затем доводят объём калибровочных растворов водой до необходимого значения.
Условия испытания
| Источник излучения | лампа для определения алюминия с полым катодом; |
| Длина волны | 309,3 нм; |
| Атомизация | графитовая печь; |
| Газ | аргон. |
Измеряют поглощение испытуемого, контрольного и калибровочных растворов. Для каждого раствора проводят не менее 3 измерений. Из значений поглощения испытуемого и стандартных растворов вычитают значение поглощения контрольного раствора. Строят калибровочную кривую зависимости средних результатов измерений, полученных для калибровочных растворов от их концентрации. Содержание алюминия в испытуемом растворе в мкг/л определяют по калибровочному графику.
2. Флуориметрия. Испытание проводят в соответствии с ОФС «Алюминий» (метод 1) и требованиями, указанными в фармакопейной статье.
3. Атомно-эмиссионная спектрометрия с индуктивно связанной плазмой. Испытание проводят в соответствии с ОФС «Атомно-эмиссионная спектрометрия с индуктивно связанной плазмой» и требованиями, указанными в фармакопейной статье.
5-гидроксиметилфурфурол. Испытание проводят для лекарственных препаратов, содержащих декстрозу, в соответствии с ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях», одним из двух альтернативных методов.
1. Спектрофотометрия в ультрафиолетовой области.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 250 мл помещают точно измеренный объём раствора препарата, эквивалентный содержанию 1,0 г декстрозы безводной, растворяют в воде для инъекций и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Измеряют оптическую плотность испытуемого раствора при длине волны 284 нм в кювете с толщиной слоя 1 см, используя в качестве раствора сравнения воду для инъекций.
При отсутствии в фармакопейной статье других указаний, оптическая плотность испытуемого раствора не должна превышать 0,25.
2. Спектрофотометрия в видимой области. Не более 0,04 % (не более 0,08 % для растворов, содержащих гидрокарбонаты).
Раствор n-толуидина. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 г п-толуидина, растворяют в смеси уксусная кислота безводная—2-пропанол 1:9 и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Раствор барбитуровой кислоты. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,5 г барбитуровой кислоты, растворяют в 70 мл слегка нагретой на водяной бане воды, охлаждают и доводят водой до метки.
Раствор 5-гидроксиметилфурфурола 1 мг/мл. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,1 г 5-гидроксиметилфурфурола, растворяют в воде и доводят объём раствора водой до метки.
Испытуемый раствор. К точно измеренному объёму препарата, соответствующему около 25 мг декстрозы безводной, прибавляют 5,0 мл раствора n-толуидина и 1,0 мл раствора барбитуровой кислоты, перемешивают и выдерживают 2,5±0,5 мин.
Стандартный раствор 5-гидроксиметилфурфурола. Готовят из раствора 5-гидроксиметилфурфурола 1 мг/мл подходящим разведением водой так, чтобы 10 мкг 5-гидроксиметилфурфурола (или 20 мкг 5-гидроксиметилфурфурола для растворов, содержащих гидрокарбонаты) содержалось в таком же объёме, как ожидается в испытуемом препарате. К полученному раствору прибавляют 5,0 мл раствора n-толуидина и 1,0 мл раствора барбитуровой кислоты, перемешивают и выдерживают 2,5±0,5 мин.
Измеряют оптическую плотность испытуемого раствора и стандартного раствора 5-гидроксиметилфурфурола при длине волны 550 нм в кювете с толщиной слоя 1 см, используя в качестве раствора сравнения воду для инъекций. Оптическая плотность испытуемого раствора не должна превышать оптическую плотность стандартного раствора.
Извлекаемый объём. Не менее номинального объёма. Испытание проводят в соответствии с ОФС «Извлекаемый объём лекарственных форм для парентерального применения», используя одну из двух альтернативных методик.
1. Объём раствора препарата измеряют откалиброванным цилиндром в соответствии с методикой, указанной в ОФС «Извлекаемый объём лекарственных форм для парентерального применения».
2. Объём раствора препарата рассчитывают, как отношение массы раствора лекарственного препарата к его плотности.
Взвешивают препарат в первичной упаковке (системе, контейнере) с содержимым. Содержимое первичной упаковки удаляют через соединительную трубку или инъекционный порт и взвешивают упаковку без содержимого. Вычисляют массу содержимого упаковки, как разницу массы заполненной и опустошенной упаковки. Определяют плотность раствора препарата пикнометром в соответствии с ОФС «Плотность».
Рассчитывают извлекаемый объём содержимого упаковки путём деления массы содержимого упаковки на его плотность.
Бактериальные эндотоксины. Испытание проводят в соответствии с ОФС «Бактериальные эндотоксины».
Не более 0,05 ЕЭ на 1 мл лекарственных препаратов, представляющих собой раствор для перитонеального диализа, раствор для гемофильтрации или раствор для гемодиафильтрации.
Не более 0,25 ЕЭ на 1 мл лекарственного препарата, представляющего собой раствор для гемодиализа.
Аномальная токсичность. Испытание проводят в соответствии с ОФС «Аномальная токсичность». Лекарственные препараты должны быть нетоксичными. Тест-доза – 0,5 мл препарата на мышь, внутривенно. Скорость введения 0,1 мл/с. Срок наблюдения – 48 ч.
Стерильность. Испытание проводят в соответствии с ОФС «Стерильность». Лекарственные препараты должны быть стерильными.
Количественное определение. В зависимости от состава лекарственного препарата, если другое не указано в фармакопейной статье, содержание калия, натрия, кальция, магния, хлоридов, лактатов, гидрокарбонатов, декстрозы моногидрата в пересчёте на безводное вещество должно составлять не менее 95,0 % и не более 105,0 % от заявленного количества.
Если для определяемого иона/ вещества указано более одного метода испытаний, то они являются альтернативными, испытание проводят в соответствии с одним из них.
Калий. Испытание проводят одним из альтернативных методов.
1. Атомно-абсорбционная спектрометрия (ОФС «Атомно-абсорбционная спектрометрия», метод 1).
Испытуемый раствор. Используют неразбавленный раствор препарата или раствор препарата разбавляют водой для получения испытуемого раствора с концентрацией калия, соответствующей рабочему диапазону применяемого прибора. К 100 мл испытуемого раствора прибавляют 10 мл натрия хлорида раствора 2,2 %.
Калибровочные растворы. Используя калия стандартный раствор 100 мкг/мл, готовят не менее трёх калибровочных растворов калия так, чтобы диапазон концентраций этих растворов включал ожидаемое значение концентрации калия в испытуемом растворе. К 100 мл каждого калибровочного раствора прибавляют 10 мл натрия хлорида раствора 2,2 %.
Условия испытания
| Источник излучения | лампа для определения калия с полым катодом; |
| Длина волны | 766,5 нм; |
| Атомизация | воздушно-пропановое или воздушно-ацетиленовое пламя. |
Измеряют поглощение испытуемого, контрольного и калибровочных растворов. Для каждого раствора проводят не менее 3 измерений. Из значений поглощения испытуемого и стандартных растворов вычитают значение поглощения контрольного раствора. Строят калибровочную кривую зависимости средних результатов измерений, полученных для калибровочных растворов от их концентрации. Содержание калия в испытуемом растворе определяют по калибровочному графику.
2. Атомно-эмиссионная спектрометрия с индуктивно связанной плазмой (ОФС «Атомно-эмиссионная спектрометрия с индуктивно связанной плазмой»).
Натрий. Испытание проводят одним из альтернативных методов.
1. Атомно-эмиссионная спектрометрия (ОФС «Атомно-эмиссионная спектрометрия», метод 1).
Испытуемый раствор. Используют неразбавленный раствор препарата или раствор препарата разбавляют водой для получения испытуемого раствора с концентрацией натрия, соответствующей рабочему диапазону применяемого прибора.
Калибровочные растворы. Используя натрия стандартный раствор 200 мкг/мл, готовят не менее трёх калибровочных растворов натрия так, чтобы диапазон концентраций этих растворов включал ожидаемое значение концентрации натрия в испытуемом растворе.
Условия испытания
| Источник излучения | лампа для определения натрия с полым катодом; |
| Длина волны | 589,0 или 589,6 нм; |
| Атомизация | воздушно-пропановое или воздушно-ацетиленовое пламя. |
Измеряют величину эмиссии испытуемого, контрольного и калибровочных растворов. Для каждого раствора проводят не менее 3 измерений. Из значений эмиссии испытуемого и стандартных растворов вычитают значение эмиссии контрольного раствора. Строят калибровочную кривую зависимости средних результатов измерений, полученных для калибровочных растворов от их концентрации. Содержание натрия в испытуемом растворе определяют по калибровочному графику.
2. Атомно-эмиссионная спектрометрия с индуктивно связанной плазмой (ОФС «Атомно-эмиссионная спектрометрия с индуктивно связанной плазмой»).
Кальций. Испытание проводят одним из альтернативных методов.
1. Атомно-абсорбционная спектрометрия (ОФС «Атомно-абсорбционная спектрометрия», метод 1).
Испытуемый раствор. Используют неразбавленный раствор препарата или раствор препарата разбавляют водой для получения испытуемого раствора с концентрацией кальция, соответствующей рабочему диапазону применяемого прибора.
Калибровочные растворы. Используя кальция стандартный раствор 400 мкг/мл, готовят не менее трёх калибровочных растворов кальция так, чтобы диапазон концентраций этих растворов включал ожидаемое значение концентрации кальция в испытуемом растворе.
Условия испытания
| Источник излучения | лампа для определения кальция с полым катодом; |
| Длина волны | 422,7 нм; |
| Атомизация | воздушно-пропановое или воздушно-ацетиленовое пламя. |
Измеряют поглощение испытуемого, контрольного и калибровочных растворов. Для каждого раствора проводят не менее 3 измерений. Из значений поглощения испытуемого и стандартных растворов вычитают значение поглощения контрольного раствора. Строят калибровочную кривую зависимости средних результатов измерений, полученных для калибровочных растворов от их концентрации. Содержание кальция в испытуемом растворе определяют по калибровочному графику.
2. Атомно-эмиссионная спектрометрия с индуктивно связанной плазмой (ОФС «Атомно-эмиссионная спектрометрия с индуктивно связанной плазмой»).
Магний. Испытание проводят одним из альтернативных методов.
1. Атомно-абсорбционная спектрометрия (ОФС «Атомно-абсорбционная спектрометрия», метод 1).
Испытуемый раствор. Используют неразбавленный раствор препарата или раствор препарата разбавляют водой для получения испытуемого раствора с концентрацией магния, соответствующей рабочему диапазону применяемого прибора.
Калибровочные растворы. Используя магния стандартный раствор 100 мкг/мл, готовят не менее трёх калибровочных растворов магния так, чтобы диапазон концентраций этих растворов включал ожидаемое значение концентрации магния в испытуемом растворе.
Условия испытания
| Источник излучения | лампа для определения магния с полым катодом; |
| Длина волны | 285,2 нм; |
| Атомизация | воздушно-пропановое или воздушно-ацетиленовое пламя. |
Измеряют поглощение испытуемого, контрольного и калибровочных растворов. Для каждого раствора проводят не менее 3 измерений. Из значений поглощения испытуемого и стандартных растворов вычитают значение поглощения контрольного раствора. Строят калибровочную кривую зависимости средних результатов измерений, полученных для калибровочных растворов от их концентрации. Содержание магния в испытуемом растворе определяют по калибровочному графику.
2. Атомно-эмиссионная спектрометрия с индуктивно связанной плазмой (ОФС «Атомно-эмиссионная спектрометрия с индуктивно связанной плазмой»).
Хлориды. Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
В ячейку для титрования или коническую колбу помещают точно отмеренный объём раствора препарата, соответствующий около 0,7 ммоль хлоридов, при необходимости разводят водой, и титруют 0,1 М раствором серебра нитрата потенциометрически, применяя в качестве электрода сравнения комбинированный хлорсеребряный электрод (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
Параллельно проводят контрольный опыт.
Учитывают объём титранта между двумя точками перегиба на кривой титрования.
1 мл 0,1 М раствора серебра нитрата соответствует 3,545 мг хлорид-иона.
Гидрокарбонат. Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Объём испытуемого раствора препарата, соответствующий около 0,1 г натрия гидрокарбоната, титруют 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты, определяя конечную точку потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
1 мл 0,1 М хлористоводородной кислоты соответствует 8,401 мг гидрокарбоната.
Лактат. Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
В ячейку для титрования или коническую колбу помещают точно отмеренный объём раствора препарата, соответствующий около 0,7 ммоль лактата, прибавляют 10,0 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты, 50 мл ацетонитрила и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»). Учитывают объём титранта между двумя точками перегиба на кривой титрования.
1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 8,907 мг лактата.
Гидрокарбонат и лактат (при совместном присутствии в растворах для перитонеального диализа, растворах для гемофильтрации и растворах для гемодиафильтрации). Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза: серная кислота 0,005 М, предварительно дегазированная гелием для хроматографии.
Испытуемый раствор. Готовят как указано в фармакопейной статье.
Стандартные растворы. Растворяют в 100 мл воды для хроматографии такие точно взвешенные количества фармакопейного стандартного образца натрия лактата и фармакопейного стандартного образца натрия гидрокарбоната, чтобы получить концентрации, соответствующие 90 %, 100 % и 110 % заявленного содержания.
Хроматографические условия
| Колонка | 300 × 7,8 мм, катионообменная смола, 9 мкм; |
| Температура колонки | 60 °С; |
| Скорость потока | 0,6 мл/мин; |
| Детектор | дифференциальный рефрактометр; |
| Объём пробы | 20 мкл. |
Порядок выхода пиков: лактат, гидрокарбонат.
Определяют содержание лактатов и гидрокарбонатов в испытуемом растворе путём интерполяции площади пика лактата и высоты пика гидрокарбоната по линейной регрессионной кривой, полученной с помощью стандартных растворов.
Декстроза. Определение проводят одним из альтернативных методов.
1. Титриметрический метод (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Испытуемый раствор. Точно отмеренный объём раствора препарата, соответствующий около 5,0 г декстрозы безводной, помещают в мерную колбу вместимостью 250 мл и доводят объём водой до метки.
В коническую колбу с притёртой пробкой вместимостью 225±25 мл помещают 5,0 мл испытуемого раствора, прибавляют 5 мл воды, 25 мл 0,05 М раствора йода и 5 мл 1 М раствора натрия гидроксида. Колбу закрывают пробкой и выдерживают в тёмном месте при 20 °С в течение 20 мин. Прибавляют 5 мл серной кислоты разведенной 16 % и титруют избыток йода 0,1 М раствором натрия тиосульфата до появления жёлтого окрашивания, прибавляют 0,5 мл крахмала раствора 1 % и продолжают титровать 0,1 М раствором натрия тиосульфата до обесцвечивания раствора.
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора йода соответствует 9,008 мг декстрозы безводной.
2. Поляриметрия (ОФС «Оптическое вращение»).
Испытуемый раствор. Точно отмеренный объём раствора препарата, соответствующий около 30 г декстрозы безводной, помещают в мерную колбу вместимостью 500 мл и доводят объём раствора водой до метки.
В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,2 мл 6 М раствора аммиака, доводят объём содержимого испытуемым раствором до метки и выдерживают 30 мин.
Измеряют угол вращения испытуемого раствора.
Содержание декстрозы С6Н12О6 в препарате в процентах от заявленного количества (Х) вычисляют по формуле:
| где |
|
– | измеренный угол вращения, °; |
|
52,7 |
– | удельное оптическое вращение декстрозы, (°) ∙ мл ∙ дм-1 ∙ г-1; | |
|
|
– | толщина слоя, дм; | |
|
|
– | объём препарата, взятый для приготовления испытуемого раствора, мл; | |
|
L |
– | заявленное количество декстрозы в препарате, г/100 мл. |
3. Высокоэффективная жидкостная хроматография с использованием рефрактометрического детектора (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза (ПФ). Вода.
Испытуемый раствор. Используют раствор препарата без разведения или раствор препарата разводят водой до концентрации декстрозы около 15 мг/мл.
Раствор стандартного образца декстрозы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают около 0,165 г фармакопейного стандартного образца декстрозы моногидрата, растворяют в воде и доводят объём раствора водой до метки. Раствор используют свежеприготовленным.
Хроматографические условия
| Колонка | 300 × 7,8 мм, катионообменная смола сильная (кальциевая форма), 9 мкм; |
| Температура колонки | 85 °С; |
| Скорость потока | 0,5 мл/мин; |
| Детектор | рефрактометрический; |
| Объём пробы | 20 мкл; |
| Время хроматографирования | 15 мин. |
Хроматографируют стандартный и испытуемый растворы.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора:
— относительное стандартное отклонение площади пика декстрозы должно быть не более 2,0 % (6 введений);
— эффективность хроматографической колонки, рассчитанная по пику декстрозы, должна составлять не менее 1000 теоретических тарелок;
— фактор асимметрии пика (AS) декстрозы должен быть не более 2,0.
Содержание декстрозы в препарате в процентах (Х) вычисляют по формуле:
| где |
S1 |
– | площадь пика декстрозы на хроматограмме испытуемого раствора; |
|
S0 |
– | площадь пика декстрозы на хроматограмме стандартного раствора; | |
|
a0 |
– | навеска фармакопейного стандартного образца декстрозы моногидрата, взятая для приготовления стандартного раствора, мг; | |
|
F |
– | фактор разведения препарата; | |
|
P |
– | содержание декстрозы в фармакопейном стандартном образце декстрозы моногидрата, %; | |
|
L |
– | заявленное содержание декстрозы в препарате, мг/мл. |
Цитрат-ионы. Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Испытуемый раствор. В коническую колбу помещают 10 мл раствора препарата и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида до появления розовой окраски (индикатор – 0,2 мл фенолфталеина раствора 0,1 %).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1,0 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 8,603 мг натрия цитрата в пересчёте на безводное вещество.
Упаковка
В соответствии с ОФС «Упаковка лекарственных средств».
Упаковка лекарственных препаратов в виде растворов для перитонеального диализа, растворов для гемодиализа, растворов для гемофильтрации, растворов для гемодиафильтрации представляет собой, как правило, гибкую систему упаковки, состоящую из однокамерного или двухкамерного пакета из полимерного материала общим объёмом до 6000 мл, снабженную необходимыми соединительными элементами для подключения лекарственного препарата к соответствующему интра- или экстракорпоральному контуру диализа или фильтрации. Система упаковки лекарственных препаратов для перитонеального диализа также может включать пустой дренажный пакет. Каждую систему упаковки, состоящую из пакета с соединительными элементами, помещают в герметично запаянный пакет (мешок) из полимерной плёнки (защитную оболочку).
Упаковка лекарственных препаратов в виде концентрированных растворов для гемодиализа, для гемофильтрации или для гемодиафильтрации, предназначенных для разбавления перед использованием, может представлять собой жёсткие или полужёсткие бутыли и другие ёмкости из полимерных материалов.
Упаковка и соединительные элементы упаковки из полимерных материалов должны соответствовать требованиям, предъявляемым к упаковке из полимерных материалов, предназначенной для лекарственных средств для парентерального применения.
Маркировка
В соответствии с ОФС «Маркировка лекарственных средств».
На первичной упаковке лекарственных препаратов в виде растворов для перитонеального диализа, растворов для гемодиализа, растворов для гемофильтрации, растворов для гемодиафильтрации дополнительно указывают:
— содержание действующих веществ (состав) в пересчёте на 1 л раствора лекарственного препарата, в г/л;
— ионный состав раствора лекарственного препарата, в ммоль/л;
— диапазон значений рН раствора;
— теоретическую осмолярность в мОсмоль/л;
— «Для однократного применения»;
— «Перед использованием убедиться, что упаковка не повреждена и раствор прозрачный, чистый»;
— «Все неиспользованные количества раствора должны быть уничтожены».
При необходимости также указывают:
— «Стерильно»;
— «Не содержит бактериальные эндотоксины».
Указывают способ/путь введения и применения лекарственных препаратов:
— «Для интраперитонеального введения», «Не использовать для внутривенного введения» ‒ растворы для перитонеального диализа;
— «Для введения в экстракорпоральный контур», «Не использовать для внутривенного введения» ‒ растворы для гемодиализа;
— «Только для внутривенного введения» ‒ растворы для гемофильтрации и растворы для гемодиафильтрации.
Для растворов лекарственных препаратов, получаемых путём смешивания двух растворов, находящихся в двух отдельных камерах упаковки, содержание действующих веществ в пересчёте на 1 л раствора (г/л) и ионный состав раствора (ммоль/л) указывают для раствора, готового к использованию, то есть раствора, полученного после смешивания. Дополнительно на первичной упаковке указывают:
— «Не использовать растворы из двух камер без тщательного смешивания»;
— «Готовый к применению раствор должен быть использован в течение 24 ч после смешивания» или могут быть указаны индивидуальные для лекарственного препарата сроки использования.
Для лекарственных препаратов в виде концентрированных растворов для гемодиализа, для гемофильтрации или для гемодиафильтрации указывают содержание действующих веществ (состав) в пересчёте на 1 л (г/л) и ионный состав (ммоль/л) концентрированного раствора лекарственного препарата. Дополнительно должно быть указано:
— концентрированный раствор должен быть разбавлен непосредственно перед использованием;
— коэффициент разбавления раствора для использования,
— объём, взятый для использования, должен быть точно измерен;
— ионный состав разбавленного раствора, готового к использованию (ммоль/л),
— разбавление, которое должно быть сделано;
— расчетная осмолярность в мОсмоль/л,
— любая неиспользованная часть концентрированного раствора должна быть отброшена.
Хранение
В соответствии с ОФС «Хранение лекарственных средств».
В упаковке, обеспечивающей стабильность в течение указанного срока годности лекарственного препарата при температуре не ниже 4 °C, если не указано иначе в фармакопейной статье.