ФС.2.1.0202. Флуконазол
утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377
Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.
Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
| Флуконазол | ФС.2.1.0202 |
| Флуконазол | |
| Fluconazolum | Взамен ФС.2.1.0202.18 |
|
|
|
| C13H12F2N6O |
М.м. 306,27 |
| [86386-73-4] |
|
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
2-(2,4-Дифторфенил)-1,3-бис(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол.
Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % флуконазола C13H12F2N6O в пересчёте на сухое вещество.
СВОЙСТВА
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.
*Проявляет полиморфизм. Гигроскопичен.
Растворимость. Легко растворим в метаноле, растворим в ацетоне, мало растворим в воде.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца флуконазола.
Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец флуконазола растворяют в минимальном объёме метиленхлорида, выпаривают досуха и снимают спектры сухих остатков.
2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимость 100 мл помещают 50 мг субстанции, растворяют в спирте 96 % и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 10 мл полученного раствора и доводят объём раствора спиртом 96 % до метки.
Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 220 до 340 нм должен иметь максимумы при 261 нм, 267 нм и минимум при 265 нм. В качестве раствора сравнения используют спирт 96 %
ИСПЫТАНИЯ
Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 10,0 мл метанола должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей»).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил—аммония формиата раствор 0,01 М 140:860.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 0,25 г субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.
Раствор для идентификации пика примеси А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца флуконазола для идентификации пика примеси А, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Раствор стандартного образца примеси В. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 3 мг фармакопейного стандартного образца примеси В, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Раствор стандартного образца примеси C (А). В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 3 мг фармакопейного стандартного образца примеси С, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Раствор стандартного образца примеси С (Б). В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1 мл раствора стандартного образца примеси С (А) и доводят объём раствора ПФ до метки.
Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1 мл раствора стандартного образца примеси С (А), прибавляют 1 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.
Примечание
Примесь А: (2RS)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3-(1H-1,2,4-триазол-4-ил)пропан-2-ол [89429-59-4].
Примесь B: 1,3-бис(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-[4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-фторфенил]пропан-2-ол) [871550-15-1].
Примесь C: 1,1′-(1,3-фенилен)ди-1H-1,2,4-триазол [514222-44-7].
Хроматографические условия
| Колонка | 150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм; |
| Температура колонки | 40 °С; |
| Скорость потока | 1,0 мл/мин; |
| Детектор | спектрофотометрический, 260 нм; |
| Объём пробы | 20 мкл; |
| Время хроматографирования | 3,5-кратное от времени удерживания пика флуконазола. |
Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор для идентификации пика примеси А, раствор стандартного образца примеси В, раствор стандартного образца примеси С (Б), раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Флуконазол – 1 (около 11 мин); примесь В – около 0,4; примесь А – около 0,5; примесь С – около 0,8.
Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси А используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для идентификации пика примеси А и хроматограмму, прилагаемую к стандартному образцу флуконазола для идентификации пика. Для идентификации пика примеси В используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора стандартного образца примеси В. Для идентификации примеси С используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора стандартного образца примеси С (Б).
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:
— разрешение (RS) между пиками примеси С и флуконазола должно быть не менее 3,0;
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
— площадь пика примеси А не должна превышать 0,8 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,4 %);
— площадь пика примеси В не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора стандартного образца примеси В (не более 0,3 %);
— площадь пика примеси С не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора стандартного образца примеси С (Б) (не более 0,15 %);
— площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);
— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать 1,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,6 %).
Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,1 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжёлые металлы. Не более 0,001 % (ОФС «Тяжёлые металлы», метод 2). Растворяют 2 г субстанции в 20 мл смеси вода—метанол 15:85.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
**Бактериальные эндотоксины. Не более 0,4 ЕЭ на 1 мг флуконазола (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,12 г (точная навеска) субстанции в 60 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 15,31 мг флуконазола C13H12F2N6O.
ХРАНЕНИЕ
В герметично укупоренной упаковке.
*Приводится для информации.
**Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.