ФС.2.1.0356. Формотерола фумарат дигидрат

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Формотерола фумарат дигидрат	ФС.2.1.0356
Формотерол
Formoteroli fumaras dihydricus	Вводится впервые

 

(C19H24N2O4)2·C4H4O4·2H2O	М.м. 840,91
[73573-87-2]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

rac—N-{2-Гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-{[(2R)-1-(4-метоксифенил)пропан-2-ил]амино}этил]фенил}формамида (E)-бут-2-ендиоат (2:1) дигидрат.

Cодержит не менее 98,5 % и не более 101,5 % формотерола фумарата (C₁₉H₂₄N₂O₄)₂·C₄H₄O₄ в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый или слегка желтоватый порошок.

Растворимость. Растворим в метаноле, мало растворим в воде и 2-пропаноле, практически нерастворим в ацетонитриле.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

ИК-спектрометрия (ОФС«Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца формотерола фумарата дигидрата.

ИСПЫТАНИЯ

Угол вращения. От –0,10° до +0,10° (1 % раствор субстанции в метаноле при длине кюветы 1 дм, ОФС «Оптическое вращение»).

pH раствора. От 5,5 до 6,5 (0,1 % раствор ОФС «Ионометрия», метод 3).

Испытуемый раствор. Растворяют 20 мг субстанции в 20 мл воды, свободной от диоксида углерода, при нагревании до 40 °С и охлаждают до комнатной температуры.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

1. Примесь I

Растворы, содержащие формотерола фумарат и его примеси, защищают от света и используют свежеприготовленными.

Буферный раствор. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 5,3 г трикалия фосфата тригидрата, растворяют в 900 мл воды, доводят рН раствора до 12,00 калия гидроксида раствором 30 % или фосфорной кислотой концентрированной и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил—буферный раствор 120:880.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг субстанции, растворяют в воде, при необходимости используя ультразвуковую баню, охлаждают до комнатной температуры и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора водой до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца для идентификации примеси I, растворяют в воде, при необходимости используя ультразвуковую баню, охлаждают до комнатной температуры и доводят объём раствора водой до метки.

Примечание

Примесь I: rac—N-{2-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-{[(2S)-1-(4-метоксифенил)пропан-2-ил]амино}этил]фенил}формамид [532414-36-1].

Хроматографические условия

Колонка	150 × 4,6 мм винилполимер октадецилсилильный для хроматографии;
Температура колонки	20 °С;
Скорость потока	0,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 225 нм;
Объём пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	2-кратное от времени удерживания пика формотерола.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Порядок выхода пиков: формотерол, примесь I.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между пиками формотерола и примеси I должно быть не менее 2,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика примеси I не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь пика формотерола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %).

2. Другие примеси

Растворы, содержащие формотерола фумарат и его примеси, защищают от света и используют свежеприготовленными.

Буферный раствор. Растворяют 6,1 г натрия дигидрофосфата моногидрата и 1,03 г динатрия гидрофосфата дигидрата в 900 мл воды, доводят pH раствора до 6,00 кислотой разведённой 10 % или натрия гидроксида раствором 10 % и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Растворяют 3,73 г натрия дигидрофосфата моногидрата в 900 мл воды, прибавляют 0,35 г фосфорной кислоты концентрированной, доводят pH раствора до 3,10 фосфорной кислотой разведённой 10 % или натрия гидроксида раствором 10 % и доводят объём раствора водой до метки.

Растворитель. Ацетонитрил—буферный раствор 16:84.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки. Раствор используют в течение 4 ч после приготовления или в течение 24 ч при хранении в защищённом от света месте при температуре 4 °С.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5 мг стандартного образца формотерола фумарата для проверки пригодности хроматографической системы (содержащего примеси A, B, C, D, E, F и G) растворяют в растворителе и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объём раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь A: 2-амино-4-(1-гидрокси-2-{[1-(4-метоксифенил)пропан-2-ил]амино}этил)фенол [150513-24-96].

Примесь B: N-{2-гидрокси-5-[(1RS)-1-гидрокси-2-{[1-(4-метоксифенил)этил]амино}этил]фенил}формамид [1224588-66-2].

Примесь C: N-[2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-{[1-(4-метоксифенил)пропан-2-ил]амино}этил)фенил]ацетамид [1795135-61-3].

Примесь D: N-[2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-{метил[1-(4-метоксифенил)пропан-2-ил]амино}этил)фенил]формамид [1795133-96-8].

Примесь E: N-[2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-{[1-(3-метил-4-метоксифенил)пропан-2-ил]амино}этил)фенил]формамид [1616967-26-0].

Примесь F: N-[2-гидрокси-5-(1-[2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-{[1-(4-метоксифенил)пропан-2-ил]амино}этил)анилино]-2-{[1-(4-метоксифенил)пропан-2-ил]амино}этил)фенил]формамид [1795129-59-7].

Примесь G: (2RS)-1-(4-метоксифенил)пропан-2-амин [64-13-1].

Хроматографические условия

Колонка	150 × 4,6 мм силикагель октилсилильный для хроматографии, сферический размер частиц 5 мкм, размер пор 8 нм;
Температура колонки	25 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 214 нм;
Объём пробы	20 мкл; вводят смесь растворителей до получения воспроизводимого профиля.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–10	16	84
10–37	16 → 70	84 → 30

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Формотерол – 1 (около 12 мин); примесь G – около 0,4; примесь A – около 0,5; примесь B  – около 0,7; примесь C – около 1,2; примесь D – около 1,3; примесь E – около 1,8; примесь F – около 2,0; примесь Н – около 2,2.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей используется хроматограмма раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмма, прилагаемая к стандартному образцу формотерола фумарата для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примеси A, B, C, D, E, F и G.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика формотерола должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы:

— разрешение (R_S) между пиками примесей G и A должно быть не менее 1,5;

— отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примеси C и формотерола должно быть не менее 2,5.

На хроматограмме раствора сравнения относительное стандартное отклонение площади пика формотерола должно быть не более 2,0 %
(6 введений).

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания, площадь пика примеси A умножается на 1,75.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика примеси A не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь пика формотерола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %);

— площадь пика каждой из примесей B, C, D и F не должна превышать площадь пика формотерола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 % каждая);

— площадь пика примеси E не должна превышать половину площади пика формотерола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать половину площади пика формотерола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10 %);

— суммарная площадь пиков всех примесей не должна более чем в 2,5 раза превышать площадь пика формотерола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика формотерола на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05 %).

Вода. От 4,0 % до 5,0 %. (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,35 г (точная навеска) субстанции в 100 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 40,24 мг формотерола фумарата (C₁₉H₂₄N₂O₄)₂·C₄H₄O₄.

ХРАНЕНИЕ

В плотно закрытой упаковке, в защищённом от света месте.