ФС.2.1.0652. Гидроксиникотиноилглутамат кальция

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Гидроксиникотиноилглутамат кальция	ФС.2.1.0652
Гидроксиникотиноилглутамат кальция
Calcii hydroxynicotinoylglutamas	Вводится впервые

 

C11H12CaN2O7	М.м. 324,30

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2S)-2-[(5-Гидроксипиридин-3-карбонил)амино]пентандиоат кальция гидроксид.

Содержит не менее 98,0 % и не более 101,0 % гидроксиникотиноилглутамата кальция C₁₁H₁₂CaN₂O₇ в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в хлористоводородной кислоте разведённой 8,3 %, умеренно растворим в воде, практически нерастворим в спирте 96 %.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца гидроксиникотиноилглутамата кальция.

2. Качественная реакция. В 10 мл воды растворяют 0,1 г субстанции. Полученный раствор должен давать характерную реакцию А на кальций (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Раствор 0,25 г субстанции в 50 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном Y₆ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

pH. От 5,5 до 7,5 (0,5 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. Растворяют 2,8 г калия дигидрофосфата и 1,6 г тетрабутиламмония гидросульфата в 900 мл воды, прибавляют 2 мл триэтиламина и доводят значение рН фосфорной кислотой до 3,5. Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Буферный раствор.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 1 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,1 М и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,5 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора хлористоводородной кислоты раствором 0,1 М до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 5 мл водорода пероксида раствора 3 % и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. Полученный раствор кипятят на водяной бане в течение 15 мин.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,5 мл раствора сравнения и доводят объём раствора хлористоводородной кислоты раствором 0,1 М до метки.

Хроматографические условия

Колонка	150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный, для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	40 °С;
Скорость потока	1,4 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 240 нм;
Объём пробы	20 мкл.

Режим хроматографирования

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками гидроксиникотиноилглутамата и примеси с относительным временем удерживания около 0,9 должно быть не менее 2.

На хроматограмме раствора сравнения:

— фактор асимметрии пика (A_S) гидроксиникотиноилглутамата должен быть не менее 0,8 и не более 1,5;

— относительное стандартное отклонение площади пика гидроксиникотиноилглутамата должно быть не более 2,0 % (6 введений);

— эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику гидроксиникотиноилглутамата, должна составлять не менее 3000 теоретических тарелок.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика любой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна более чем в 2 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Вода. Не более 8,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции.

Сульфаты. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфаты», метод 1). В 50 мл воды растворяют 0,5 г субстанции. Для определения используют 10 мл полученного раствора.

Хлориды. Не более 0,02 % (ОФС «Хлориды»). В 50 мл воды растворяют 0,5 г субстанции. Для определения используют 10 мл полученного раствора.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

*Бактериальные эндотоксины. Не более 14 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции с концентрацией 5 мг субстанции в 1 мл воды для БЭТ.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,15 г (точная навеска) субстанции в 250 мл воды, прибавляют 10 мл аммония хлорида буферного раствора рН 9,5 и титруют 0,05 М раствором натрия эдетата до сине-фиолетового окрашивания (индикатор – 50 мг хромового тёмно-синего индикаторной смеси).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,05 М раствора натрия эдетата соответствует 16,22 мг гидроксиникотиноилглутамата кальция C₁₁H₁₂CaN₂O₇.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.

 

*Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.