ФС.2.1.0345. Фосфомицин динатрия

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Фосфомицин динатрия	ФС.2.1.0345
Фосфомицин
Fosfomycini dinatricum	Вводится впервые

 

C3H5Na2O4P	М.м. 182,02
[26016-99-9]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

[(2R,3S)-3-Метилоксиран-2-ил]фосфонат динатрия.

Фосфомицин динатрия продуцируется некоторыми штаммами Streptomyces fradiae или может быть получен другим способом.

Содержит не менее 95,0 % и не более 101,0 % фосфомицина динатрия C₃H₅Na₂O₄P в пересчёте на безводное и свободное от примеси A и остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый порошок.

*Гигроскопичен.

Растворимость. Очень легко растворим в воде, умеренно растворим в метаноле, практически нерастворим в спирте 96 % и метиленхлориде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр испытуемого образца в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца фосфомицина динатрия.

2. Качественная реакция

Хлорной кислоты раствор 25 %. К 45 мл воды прибавляют 25 мл хлорной кислоты и перемешивают.

Натрия гидрокарбоната насыщенный раствор. К 10,0 г натрия гидрокарбоната прибавляют 100 мл воды и перемешивают.

Испытуемый раствор. Растворяют 0,1 г субстанции в 3 мл хлорной кислоты растворе 25 %, прибавляют 1,0 мл 0,1 М раствора натрия перйодата, нагревают на водяной бане в течение 30 мин, охлаждают и прибавляют 50 мл воды. Полученный раствор нейтрализуют натрия гидрокарбоната насыщенным раствором и прибавляют 1,0 мл свежеприготовленного калия йодида раствора 40 %.

Параллельно проводят контрольный опыт.

Испытуемый раствор должен быть бесцветным, раствор в контрольном опыте должен быть оранжевого или жёлто-оранжевого цвета.

3. Качественная реакция. К 8 мг субстанции прибавляют 2 мл воды, 1 мл хлорной кислоты и 2 мл 0,1 М раствора натрия перйодата, нагревают на водяной бане в течение 10 мин, прибавляют 1 мл аммония молибдата раствора в 15 % серной кислоте и 1 мл аминогидроксинафталинсульфоновой кислоты раствора и оставляют на 30 мин; раствор должен окраситься в синий цвет.

4. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию А на натрий (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От –13,0 до –15,0 в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество (5 % раствор субстанции в воде, ОФС «Оптическое вращение»). Определение проводят при длине волны 405 нм, используя ртутную лампу.

Прозрачность раствора. Раствор 1,0 г субстанции в 10 мл воды, свободной от диоксида углерода, должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции(мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть окрашен не более эталона В₉ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

рН раствора. От 9,0 до 10,5 (5 % раствор в воде, свободной от углерода диоксида, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Примесь А. Не более 1,0 % в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество. Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

0,005 М раствор натрия перйодата. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мл 0,1 М раствора натрия перйодата и доводят объём раствора водой до метки.

0,0025 М раствор натрия арсенита. В мерную колбу вместимостью 1 л помещают 25 мл 0,1 М раствора натрия арсенита и доводят объём раствора водой до метки.

В колбу с притёртой пробкой помещают 0,2 г (точная навеска) субстанции, растворяют в 100 мл воды, прибавляют 50 мл 0,5 М фталатного буферного раствора рН 6,4 и 5,0 мл 0,005 М раствора натрия перйодата, закрывают, встряхивают и оставляют в защищённом от света месте на 90 мин. Прибавляют 10 мл свежеприготовленного калия йодида раствора 40 %, закрывают колбу и перемешивают в течение 2 мин. Полученный раствор титруют 0,0025 М раствором натрия арсенита до слабо-жёлтой окраски, прибавляют 2 мл крахмала раствора 1 %, содержащего 0,01 % ртути(II) йодида, и медленно титруют до исчезновения синей окраски.

Параллельно проводят контрольный опыт.

Содержание примеси A в субстанции в процентах в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество (Х) вычисляют по формуле:

где	V1	—	объём 0,0025 М раствора натрия арсенита, израсходованный на титрование испытуемого раствора, мл;
	V0	—	объём 0,0025 М раствора натрия арсенита, израсходованный на титрование в контрольном опыте, мл;
	а1	–	навеска субстанции, мг;
	K	—	поправочный коэффициент 0,0025 М раствора натрия арсенита;
	0,25	—	количество примеси A, мг, соответствующее 1 мл 0,0025 М раствора натрия арсенита, мг/мл;
	W	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.

Примечание

Примесь A: (2,3-дигидроксипропил)фосфоновая кислота [84954-80-3].

Вода. Не более 1,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции и, в качестве растворителя, смесь пиридин—этиленгликоль 1:3.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 % (ОФС «Тяжёлые металлы», метод 2). Растворяют 0,5 г субстанции в 10 мл воды.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Аномальная токсичность. Препарат должен быть нетоксичным (ОФС «Аномальная токсичность»). Тест-доза – 15 мг фосфомицина в 0,5 мл воды для инъекций на мышь, внутривенно в течение 30 с. Срок наблюдения 48 ч.

Бактериальные эндотоксины. Не более 0,05 ЕЭ на 1 мг фосфомицина (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Стерильность. Субстанция должна быть стерильной (ОФС «Стерильность»).

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Хлорной кислоты раствор 50 %. К 20 мл воды прибавляют 50мл хлорной кислоты.

В колбу с притёртой пробкой помещают 0,12 г (точная навеска) субстанции, растворяют в 20 мл 0,1 М раствора натрия перйодата, прибавляют 5 мл хлорной кислоты раствора 50 %, перемешивают. Нагревают на водяной бане при температуре 37 °C в течение 105 мин, прибавляют 50 мл воды и немедленно доводят рН раствора натрия гидрокарбоната насыщенным раствором до 6,40. К полученному раствору прибавляют 10 мл свежеприготовленного калия йодида раствора 40 %, закрывают колбу и перемешивают в течение 2 мин. Полученный раствор титруют 0,1 М раствором натрия арсенита до слабо-жёлтой окраски, прибавляют 2 мл крахмала раствора 1 %, содержащего 0,01 % ртути(II) йодида, и титруют до исчезновения синей окраски.

Параллельно проводят контрольный опыт.

Содержание фосфомицина динатрия C₃H₅Na₂O₄P в процентах в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество (Y) вычисляют по формуле:

где	V1	—	объём 0,1 М раствора натрия арсенита, израсходованный на титрование испытуемого раствора, мл;
	V0	—	объём 0,1 М раствора натрия арсенита, израсходованный на титрование в контрольном опыте, мл;
	а1	–	навеска субстанции, мг;
	K	—	поправочный коэффициент 0,1 М раствора натрия арсенита;
	9,1	—	количество фосфомицина динатрия, мг, соответствующее 1 мл 0,1 М раствора натрия арсенита, мг/мл;
	W	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;
	X	–	содержание примеси A в субстанции, %.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной стерильной упаковке в защищённом от света месте.

 

*Приводится для информации.