ФС.2.1.0669. Изосорбида динитрат разбавленный
утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377
Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.
Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
| Изосорбида динитрат разбавленный | ФС.2.1.0669 |
| Изосорбида динитрат | |
| Isosorbidi dinitras dilutus | Взамен ФС 42-422-86 |
|
|
|
| C6H8N2O8 |
М.м. 236,14 |
| [87-33-2] |
|
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
[(3R,3aS,6S,6aR)-Гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3,6-диил]динитрат.
Cодержит не менее 95,0 % и не более 105,0 % изосорбида динитрата C6H8N2O8 в пересчёте на сухое вещество от заявленного количества.
Представляет собой сухую смесь изосорбида динитрата с лактозой или другим подходящим наполнителем для обеспечения безопасного использования.
СВОЙСТВА
Описание. Неразбавленный изосорбида динитрат белого или почти белого цвета мелкокристаллический порошок.
*Взрывоопасен. Неразбавленный изосорбида динитрат может взорваться при ударе или чрезмерном нагревании. Необходимо принимать меры предосторожности и обрабатывать только небольшие количества.
Растворимость. Неразбавленный изосорбида динитрат очень легко растворим в ацетоне, умеренно растворим в спирте 96 %, очень мало растворим в воде.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр испытуемого образца в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца изосорбида динитрата.
Испытуемый образец. Навеску субстанции, соответствующую 25 мг изосорбида динитрата, встряхивают с 10 мл ацетона в течение 5 мин, фильтруют, упаривают досуха при температуре не выше 40 °С и сушат в эксикаторе над фосфора(V) оксидом при остаточном давлении 0,7 кПа.
Стандартный образец. Навеску фармакопейного стандартного образца изосорбида динитрата, соответствующую 25 мг изосорбида динитрата, встряхивают с 10 мл ацетона в течение 5 мин, фильтруют, упаривают досуха при температуре не выше 40 °С и сушат в эксикаторе над фосфора(V) оксидом при остаточном давлении 0,7 кПа.
2. Тонкослойная хроматография (ОФС «Тонкослойная хроматография»).
Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля G.
Подвижная фаза (ПФ). Метанол—метиленхлорид 5:95.
Испытуемый раствор. Навеску субстанции, соответствующую 10 мг изосорбида динитрата, встряхивают с 10 мл спирта 96 % в течение 5 мин и фильтруют.
Раствор стандартного образца изосорбида динитрата. Навеску фармакопейного стандартного образца изосорбида динитрата, соответствующую 10 мг изосорбида динитрата, встряхивают с 10 мл спирта 96 % в течение 5 мин и фильтруют.
На линию старта пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора (10 мкг) и раствора стандартного образца изосорбида динитрата (10 мкг). Пластинку с нанесёнными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру, предварительно насыщенную в течение 30 мин подвижной фазой и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат в потоке воздуха до удаления следов растворителей, опрыскивают крахмала раствором с калия йодидом, выдерживают в УФ-свете при 254 нм в течение 15 мин и просматривают в видимом свете.
Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, величине и окраске должна соответствовать зоне адсорбции изосорбида динитрата на хроматограмме раствора стандартного образца изосорбида динитрата.
3. Качественная реакция. Растворяют около 10 мг испытуемого образца, полученного в испытании «Идентификация. ИК-спектрометрия», на часовом стекле в капле серной кислоты концентрированной и прибавляют кристалл дифениламина; должно появиться фиолетовое окрашивание.
ИСПЫТАНИЯ
Температура плавления. От 69 до 72 ºС (ОФС «Температура плавления»). Используют испытуемый образец, полученный в испытании «Подлинность. ИК-спектрометрия».
Удельное вращение. От +133 до +140 (1 % раствор испытуемого образца, полученного в испытании «Идентификация. ИК-спектрометрия», в спирте 96 %, ОФС «Оптическое вращение»).
Кислотность
Навеску субстанции, соответствующую 2 г изосорбида динитрата, встряхивают с 40 мл воды, свободной от углерода диоксида, в течение 2 мин и фильтруют. Для изменения окраски 5,0 мл полученного раствора на жёлтую должно потребоваться не более 0,02 мл метилового красного спиртового раствора 0,1 %.
Родственные примеси
Неорганические нитраты. Испытание проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).
Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля.
Подвижная фаза. Уксусная кислота ледяная—ацетон—толуол 15:30:60.
Испытуемый раствор. Навеску субстанции, соответствующую 0,1 г изосорбида динитрата, встряхивают с 5 мл спирта 96 % и фильтруют.
Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг калия нитрата, растворяют в 1 мл воды и доводят объём раствора спиртом 96 % до метки.
На линию старта пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора (200 мкг) и стандартного раствора (1 мкг). Пластинку с нанесёнными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с подвижной фазой и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат в токе воздуха до испарения уксусной кислоты, опрыскивают крахмала раствором с калия йодидом, выдерживают в УФ-свете при 254 нм в течение 15 мин и просматривают в видимом свете.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы должна обнаруживаться чёткая зона адсорбции.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции, находящаяся на уровне зоны адсорбции изосорбида динитрата, по совокупности величины и интенсивности окраски не должна превышать зону адсорбции на хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы (не более 0,5 % в пересчёте на калия нитрат).
Изосорбид-2-нитрат и изосорбида мононитрат. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза (ПФ). Этанол—триметилпентан 15:85.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают точную навеску субстанции, соответствующую около 25 мг изосорбида динитрата, прибавляют 20 мл ПФ, обрабатывают ультразвуком в течение 15 мин, охлаждают до комнатной температуры, доводят объём раствора ПФ до метки и фильтруют.
Раствор стандартного образца изосорбида динитрата. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают точную навеску фармакопейного стандартного образца изосорбида динитрата, соответствующую около 25 мг изосорбида динитрата, прибавляют 20 мл ПФ, обрабатывают ультразвуком в течение 15 мин, охлаждают до комнатной температуры, доводят объём раствора ПФ до метки и фильтруют.
Раствор стандартного образца изосорбид-2-нитрата. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают навеску фармакопейного стандартного образца изосорбид-2-нитрата, соответствующую 10 мг (точная навеска) изосорбид-2-нитрата, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 0,1 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.
Раствор стандартного образца изосорбида мононитрата. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают навеску фармакопейного стандартного образца изосорбид-2-нитрата, соответствующую 10 мг (точная навеска) изосорбид-2-нитрата, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 0,1 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают навеску фармакопейного стандартного образца изосорбид-2-нитрата, соответствующую 5 мг изосорбид-2-нитрата, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, прибавляют 0,5 мл раствора стандартного образца изосорбида динитрата и доводят объём раствора ПФ до метки.
Примечание
Примесь В: (изосорбид-2-нитрат) [(3S,3aS,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ил]нитрат [16106-20-0.].
Примесь С: (изосорбида мононитрат): [(3R,3aS,6S,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ил]нитрат [16051-77-7].
Хроматографические условия
| Колонка | 250 × 4,6 мм, силикагель аминопропилсилильный для хроматографии, 10 мкм; |
| Скорость потока | 1,0 мл/мин; |
| Детектор | спектрофотометрический, 210–215 нм; |
| Объём пробы | 10 мкл. |
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца изосорбид-2-нитрата, раствор стандартного образца изосорбида мононитрата и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Изосорбида динитрат – 1 (около 5 мин); примесь В – около 1,6; примесь С – около 2,2.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками изосорбида динитрата и изосорбид-2-нитрата должно быть не менее 6,0.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
— площадь пика примеси В не должна превышать 0,1 площади пика изосорбид-2-нитрата на хроматограмме раствора стандартного образца изосорбид-2-нитрата (не более 0,5 %);
— площадь пика изосорбида мононитрата не должна превышать 0,1 площади пика изосорбида мононитрата на хроматограмме раствора стандартного образца изосорбида мононитрата (не более 0,5 %).
Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании»). Сушат 1 г (точная навеска) субстанции в вакууме над кальция хлорида безводным при комнатной температуре в течение 16 ч.
Сульфаты. Не более 0,02 % (ОФС «Сульфаты», метод 1). Для определения используют 10 мл испытуемого раствора, полученного в испытании «Кислотность».
Хлориды. Не более 0,02 % (ОФС «Хлориды»). В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл испытуемого раствора, полученного в испытании «Кислотность», и доводят объём раствора водой до метки.
Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) с использованием эталонного раствора 1.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
**Бактериальные эндотоксины. Не более 7 ЕЭ на 1 мг изосорбида динитрата (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Изосорбид-2-нитрат и изосорбида мононитрат» со следующими изменениями.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора, полученного в испытании «Изосорбид-2-нитрат и изосорбида мононитрат», и доводят объём раствора ПФ до метки.
Раствор стандартного образца изосорбида динитрата. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца изосорбида динитрата, полученного в испытании «Изосорбид-2-нитрат и изосорбида мононитрат», и доводят объём раствора ПФ до метки.
Хроматографические условия
| Детектор | спектрофотометрический, 230 нм; |
| Объём пробы | 20 мкл. |
Хроматографируют раствор стандартного образца изосорбида динитрата и испытуемый раствор.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца изосорбида динитрата относительное стандартное отклонение площади пика изосорбида динитрата должно быть не более 2,0 % (6 введений).
Если площади пиков от двух последовательных введений испытуемого раствора не совпадают в пределах 1 %, вводят ещё 4 раза и рассчитывают относительное стандартное отклонение для 6 введений.
Содержание изосорбида динитрата C6H9NO6 в субстанции в пересчёте на сухое вещество в процентах от заявленного количества (Х) вычисляют по формуле:
| где | S1 | – | площадь пика изосорбида динитрата на хроматограмме испытуемого раствора; |
| S0 | – | площадь пика основного вещества на хроматограмме раствора стандартного образца изосорбида динитрата; | |
| a1 | – | навеска субстанции, мг; | |
| a0 | – | навеска фармакопейного стандартного образца изосорбида динитрата, мг; | |
| P | – | содержание основного вещества в фармакопейном стандартном образце изосорбида динитрата, %; | |
| L | – | заявленное количество изосорбида динитрата в субстанции, г/г; | |
| W | – | потеря в массе при высушивании, %. |
ХРАНЕНИЕ
В плотно укупоренной упаковке, в прохладном, защищённом от света месте, вдали от огня.
*Приводится для информации.
**Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.