2.1. Фармацевтические субстанции синтетического происхождения

ФС.2.1.0020. Карбамазепин

26.10.202426.10.2024 Виктор 0 Комментариев

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Карбамазепин	ФС.2.1.0020
Карбамазепин
Carbamazepin	Взамен ФС.2.1.0020.1

C₁₅H₁₂N₂O

М.м. 236,27

[298-46-4]

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

5H-Дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % карбамазепина C₁₅H₁₂N₂O в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Обладает полиморфизмом.

Растворимость. Легко растворим в хлороформе, умеренно растворим в спирте 96 %, очень мало или практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см−1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца карбамазепина. Испытание следует проводить в виде дисков без предварительной обработки.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг субстанции, растворяют в спирте 96 % и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1 мл приготовленного раствора и доводят объём раствора спиртом 96 % до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 220 до 350 нм должен иметь максимумы при 237 и 285 нм и минимумы при 233 и 258 нм.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 189 до 193 °С (ОФС «Температура плавления»).

Кислотность или щёлочность. К 1,0 г субстанции прибавляют 20 мл воды, свободной от углерода диоксида, перемешивают в течение 15 мин и фильтруют. К 10 мл фильтрата прибавляют 50 мкл фенолфталеина раствора 1 % и 0,5 мл натрия гидроксида раствора 0,01 М; раствор должен окраситься в красный цвет. Прибавляют 1,0 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,01 М; раствор должен обесцветиться. Прибавляют 0,15 мл метилового красного раствора 0,05 %; раствор должен окраситься в красный цвет.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными.

Растворитель. Метанол―вода 500:500.

Подвижная фаза. Тетрагидрофуран―метанол―вода 30:120:850. К 1000 мл полученного раствора прибавляют 0,2 мл муравьиной кислоты 99,7 % и 0,5 мл триэтиламина.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 60 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в метаноле с использованием ультразвуковой бани и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 10 мл полученного раствора и доводят объём раствора водой до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают по 7,5 мг фармакопейных стандартных образцов карбамазепина, примеси А и примеси Е, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь А: (дигидрокарбамазепин) 10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид [3564-73-6].

Примесь Е: (иминодибензил) 10,11-Дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин [494-19-9].

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель цианосилильный для хроматографии, 10 мкм;
Скорость потока	2,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 230 нм;
Объём пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	8-кратное от времени удерживания карбамазепина.

Хроматографируют стандартный и испытуемый растворы.

Относительное время удерживания соединений. Карбамазепин – 1 (около 10 мин ): примесь А – около 0,9; примесь Е – около 3,5.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора разрешение (R) между пиками примеси А и карбамазепина должно быть не менее 1,7.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика каждой из примесей А и Е не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь соответствующего пика на хроматограмме, стандартного раствора (не более 0,15 %).

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика карбамазепина на хроматограмме стандартного раствора (не более 0,1 %),

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь пика карбамазепина на хроматограмме стандартного раствора (не более 0,5 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Хлориды. Не более 0,02 %.

Испытуемый раствор. В коническую колбу помещают 0,6 г субстанции, прибавляют 20 мл воды, перемешивают, нагревают на водяной бане в течение 10 мин, охлаждают и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,8 мкм. Доводят 10 мл полученного раствора водой до 15 мл.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мл хлорида стандартного раствора 400 мкг/мл и доводят объём раствора водой до метки.

К 5 мл испытуемого раствора и 5 мл раствора сравнения прибавляют по 1 мл азотной кислоты разведённой 12,5 % и выливают в пробирки, содержащие 1 мл серебра нитрата раствора 1,7 %.

Пробирки с испытуемым раствором и раствором сравнения помещают в защищённое от света место. Через 5 мин пробирки просматривают на чёрном фоне перпендикулярно оси пробирок.

Опалесценция испытуемого раствора не должна превышать опалесценцию раствора сравнения.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают около 10 мл испытуемого раствора (раздел «Родственные примеси») и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца карбамазепина. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 60 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца карбамазепина, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца карбамазепина и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца карбамазепина относительное стандартное отклонение площади пика карбамазепина должно быть не более 2,0 %.

Содержание C₁₅H₁₂N₂O в субстанции в процентах (Х) в пересчёте на сухое вещество вычисляют по формуле:

где	—	площадь пика карбамазепина на хроматограмме испытуемого раствора;
	—	площадь пика карбамазепина на хроматограмме раствора стандартного образца карбамазепина;
	—	навеска субстанции, мг;
	—	навеска фармакопейного стандартного образца карбамазепина, мг;
	—	содержание карбамазепина в фармакопейном стандартном образце карбамазепина, %.
	—	потеря в массе при высушивании, %.