ФС.2.1.0436. Кетотифена фумарат

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Кетотифена фумарат	ФС.2.1.0436
Кетотифен
Ketotifeni fumaras	Вводится впервые

 

C19H19NOS·C4H4O4	М.м. 425,50
[34580-14-8]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-4,9-дигидро-10Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]тиофен-10-он (2E)-бут-2-ендиоат.

Cодержит не менее 98,5 % и не более 101,0 % кетотифена фумарата C₁₉H₁₉NOS·C₄H₄O₄ в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. От белого до коричневато-жёлтого цвета мелкокристаллический порошок.

Растворимость. Умеренно растворим в воде, мало растворим в метаноле, практически нерастворим в гептане.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия  в  средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца кетотифена фумарата.

2. ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F₂₅₄, 2–10 мкм, на алюминиевой подложке.

Предварительная подготовка пластинки. Пластинку помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт 100 % длины пластинки, её выдерживают в течение 10 мин, вынимают и сушат на воздухе в течение 15 мин. Подготовку пластинки проводят непосредственно перед использованием.

Подвижная фаза (ПФ). Вода—муравьиная кислота безводная—диизопропиловый эфир 3:7:90.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 40 мг субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца фумаровой кислоты. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 11 мг фармакопейного стандартного образца фумаровой кислоты, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

На линию старта пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора (20 мкг) и раствора стандартного образца фумаровой кислоты (5,5 мкг). Пластинку с нанесёнными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей в потоке тёплого воздуха и просматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм. Затем пластинку слегка опрыскивают калия перманганата раствором 0,5 % в серной кислоты растворе 1,4 % (о/о) и просматривают сквозь стеклянную подложку при дневном освещении.

Результат. Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, величине и окраске должна соответствовать зоне адсорбции фумаровой кислоты на хроматограмме раствора стандартного образца фумаровой кислоты.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 190 до 196 °С (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Прозрачность раствора. Раствор 0,2 г субстанции в 10 мл метанола должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном Y₄, BY₄ или B₄ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными и защищают от света.

Подвижная фаза А (ПФА). Триэтиламин—вода 0,35:1000.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Триэтиламин—метанол 0,35:1000.

Растворитель. Метанол—вода 50:50.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 30 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В 1,0 мл полученного раствора растворяют содержимое флакона фармакопейного стандартного образца примеси G, при необходимости обрабатывая ультразвуком, и охлаждают до комнатной температуры.

Раствор для идентификации пика примеси A. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца кетотифена для идентификации пика, содержащего примесь А, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь A: 4-(4Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]тиофен-4-илиден)-1-метилпиперидин [4673-38-5].

Примесь G: 4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]тиофен-9,10-дион [43076-16-0].

Хроматографические условия

Колонка	150 × 4,0 мм, силикагель октадецилсилильный, деактивированный по отношению к основаниям, эндкепированный, для хроматографии, 3 мкм;
Температура колонки	40 °C;
Скорость потока	1,0мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 297 нм;
Объём пробы	20 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–12	40	60
12–20	40 → 10	60 → 90
20–25	10	90

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор для идентификации пика примеси A, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Кетотифен – 1 (около 11 мин); фумаровая кислота – около 0,1; примесь G – около 0,8; примесь A – около 1,9.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси A используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для идентификации пика примеси A и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу кетотифена для идентификации пика. Для идентификации пика примеси G используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу примеси G.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси G и кетотифена должно быть не менее 1,5.

Поправочный коэффициент. Для расчёта содержания площадь пика примеси G умножают на 1,4.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика примеси A не должна более чем в 2 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

— площадь пика примеси G не должна превышать 1,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать трёхкратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %).

Не учитывают пик фумаровой кислоты и пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,35 г (точная навеска) субстанции в смеси 30 мл уксусного ангидрида и 30 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 42,55 мг кетотифена фумарата C₁₉H₁₉NOS·C₄H₄O₄.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке.