ФС.2.1.0126. Лоратадин

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Лоратадин	ФС.2.1.0126
Лоратадин
Loratadinum	Взамен ФС.2.1.0126.18

 

C22H23ClN2O2	М.м. 382,88
[79794-75-5]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Этил[4-(8-хлор-5,6-дигидро-11H-бензо[5,6]циклогеп­та[1,2‑b]пи­ридин-11-илиден)пиперидин-1-карбоксилат].

Содержит не менее 98,5 % и не более 101,5 % лоратадина C₂₂H₂₃ClN₂O₂ в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Легко растворим в ацетоне и метаноле, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца лоратадина.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объёмах ацетона, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 20 мл метанола должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном BY₅ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Родственные примеси

1. Примесь H. Не более 0,1 %. Определение проводят методом ГХ (ОФС «Газовая хроматография»).

Раствор внутреннего стандарта. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг изоамилбензоата, растворяют в метиленхлориде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора метиленхлоридом до метки.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в метиленхлориде, прибавляют 1,0 мл раствор стандартного образца примеси Н, 1,0 мл раствора внутреннего стандарта и доводят объём раствора метиленхлоридом до метки.

Раствор стандартного образца примеси Н. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг фармакопейного стандартного образца примеси Н, растворяют в метиленхлориде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора метиленхлоридом до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 1,0 мл раствор стандартного образца примеси Н, прибавляют 1,0 мл раствора внутреннего стандарта и доводят объём раствора метиленхлоридом до метки.

Примечание

Примесь H: этил(4-оксопиперидин-1-карбоксилат) [29976-53-2].

Хроматографические условия

Колонка	кварцевая капиллярная 25 м × 0,32 мм, покрытая слоем поли(диметил)силоксана, 0,52 мкм;
Детектор	пламенно-ионизационный;
Газ-носитель	гелий для хроматографии;
Деление потока	1:30;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Объём пробы	1 мкл.

Температурная программа

	Время, мин	Температура, °C
Колонка	0–1	80
	1–23	80 → 300
	23–33	300
Инжектор		260
Детектор		300

Хроматографируют стандартный и испытуемый растворы.

Относительное время удерживания соединений. Лоратадин – 1 (около 32 мин); примесь Н – около 0,33; изоамилбензоат – около 0,37.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора:

— разрешение (R_S) между пиками примеси Н и изоамилбензоата должно быть не менее 2,0;

— отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси Н должно быть не менее 10.

Содержание примеси H в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где	B1	–	отношение площади пика примеси Н к площади пика изоамилбензоата на хроматограмме испытуемого раствора;
	B0	–	отношение площади пика примеси Н к площади пика изоамилбензоата на хроматограмме стандартного раствора;
	a1	–	навеска субстанции, мг;
	a0	–	навеска стандартного образца примеси Н, мг;
	P	–	содержание примеси Н в стандартном образце примеси Н, %.

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы используют свежеприготовленными или хранят при температуре 4 °С не более суток.

Буферный раствор. Растворяют 6,8 г калия дигидрофосфата в 500 мл воды и доводят рН фосфорной кислотой концентрированной до 2,80, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводя объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Метанол—буферный раствор—ацетонитрил 300:350:400.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём ПФ до 50 мл. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят ПФ до метки.

Раствор стандартного образца примеси F. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси F, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём ПФ до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца лоратадина для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примеси А и Е, растворяют в ПФ, прибавляют 0,5 мл раствора стандартного образца примеси F и доводят объём ПФ до метки.

Примечание

Примесь A: этил{4-[(11RS)-11-гидрокси-8-хлор-6,11-дигидро-5H-бензо[5,6]циклогепта[1,2‑b]пиридин-11-ил]пиперидин-1-карбоксилат} [133284-74-9].

Примесь B: 8-хлор-5,6-дигидро-11H-бензо[5,6]циклогепта[1,2‑b]пи­ридин-11-он [31251-41-9].

Примесь C: этил[4-(4,8-дихлор-5,6-дигидро-11H-бензо[5,6]циклогеп­та[1,2‑b]пиридин-11-илиден)пиперидин-1-карбоксилат] [165739-83-3].

Примесь D: 11-(пиперидин-4-илиден)-8-хлор-6,11-дигидро-5H-бензо[5,6]циклогепта[1,2‑b]пиридин [100643-71-8].

Примесь E: этил{4-[(11RS)-8-хлор-6,11-дигидро-5H-бензо[5,6]циклогеп­та[1,2‑b]пиридин-11-ил]-3,6-дигидропиперидин-1(2H)-карбоксилат} [170727-59-0].

Примесь F: этил{4-[(11RS)-11-фтор-8-хлор-6,11-дигидро-5H-бензо[5,6]циклогепта[1,2‑b]пиридин-11-ил]пиперидин-1-карбоксилат} [125743-80-8].

Условия хроматографирования

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный, для хроматографии, 5 мкм; сферический, с очень низкой силанольной активностью;
Температура колонки	40 °С;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 220 нм;
Объём вводимой пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	5-кратное от времени удерживания пика лоратадина.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Лоратадин – 1 (около 12 мин); примесь D – около 0,2; примесь B – около 0,4; примесь F – около 0,9; примесь E – около 1,1; примесь А – около 2,4; примесь C – около 2,7.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примесей A и E используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу лоратадина для проверки пригодности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между пиками лоратадина и примеси Е должно быть не менее 2,5.

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания примесей площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь А – 1,7; примесь Е – 1,9; примесь F – 1,6.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика примеси F не должна более чем в 2 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

— площадь пика каждой из примесей A, B, C, D и E не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 %. (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфаты. Не более 0,015 % (ОФС «Сульфаты», метод 2). Озоляют 1,33 г субстанции при 800±25 °С и остаток растворяют в 20 мл воды. При необходимости фильтруют до получения прозрачного раствора.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС«Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия(титриметрические методы анализа)»)

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусной кислоты ледяной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты.

Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 38,29 мг лоратадина C₂₂H₂₃ClN₂O₂.

ХРАНЕНИЕ

В плотно укупоренной упаковке.

 

*Приводится для информации.