ФС.2.1.0489. Трамадола гидрохлорид

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Трамадола гидрохлорид	ФС.2.1.0489
Трамадол
Tramadoli hydrochloridum	Взамен ВФС 42-3527-99

 

C16H25NO2·HCl	М.м. 299,84
[36282-47-0]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

rac—(1R,2R)-2-[(Диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1-ола гидрохлорид.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % трамадола гидрохлорида C₁₆H₂₅NO₂·HCl в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в воде, умеренно растворим в изопропаноле, очень мало растворим в ацетоне.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца трамадола гидрохлорида.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях». Спектр поглощения 0,008 % раствора субстанции в воде в области длин волн от 230 до 320 нм должен иметь максимум поглощения при длине волны 272 нм и плечо от 276 до 279 нм.

3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»). Для определения 50 мг субстанции растворяют в 10 мл воды.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 180 до 184 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Угол вращения. От –0,1° до +0,1° (5 % раствор субстанции в воде при длине кюветы 1 дм, ОФС «Оптическое вращение»).

*Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 20 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

*Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Кислотность. К 10,0 мл раствора, полученного в испытании «Прозрачность раствора», прибавляют 0,2 мл метилового красного спиртового раствора 0,1 % и 0,2 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты. Окраска раствора должна измениться с красной на жёлтую при прибавлении не более 0,4 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида.

Родственные примеси

1. Примесь Е. Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F₂₅₄, предварительно промытая метанолом.

Подвижная фаза (ПФ). Аммиака раствор концентрированный 32 %—2-пропанол—толуол 1:19:80.

Испытуемый раствор. Растворяют 0,1 г субстанции в 2 мл метанола.

Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают

25 мг фармакопейного стандартного образца трамадола гидрохлорида, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В 1,0 мл полученного раствора растворяют 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси А трамадола.

Раствор сравнения Б. Растворяют 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси Е трамадола ((2RS)-2-[(диметиламино)метил]циклогексан-1-он [15409-60-6]) в 5 мл метанола. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора метанолом до метки.

На линию старта пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора (500 мкг трамадола гидрохлорида), раствора сравнения А (по 50 мкг трамадола гидрохлорида и примеси А) и раствора сравнения Б (1 мкг примеси Е). Пластинку с нанесёнными пробами сушат на воздухе в течение 5 мин и помещают в один желобок двужелобковой камеры таким образом, чтобы слой силикагеля был ориентирован на середину камеры. Другой желобок камеры заполняют аммиака раствором концентрированным 32 %. Через 20 минут в первый желобок помещают ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей и помещают на 1 час в камеру, насыщенную парами йода, после чего просматривают в УФ-свете при 254 нм.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения А должны обнаруживаться две чётко разделённые зоны адсорбции.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции, находящаяся на уровне зоны адсорбции примеси Е, по совокупности величины и интенсивности поглощения не должна превышать зону адсорбции на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,2 %).

Примечание – При отсутствии двужелобковой камеры пластинку помещают в обычную камеру с находящимся в ней бюксом с аммиака раствором концентрированным 32 % (около 20 мл) для насыщения. Через 20 мин в камеру осторожно приливают ПФ, отстранив предварительно пластинку, и хроматографируют восходящими способом. Далее поступают, как указано выше.

2. Примесь А и другие. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Раствор трифторуксусной кислоты. Смешивают 0,2 мл трифторуксусной кислоты и 100 мл воды.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил – раствор трифторуксусной кислоты 295:703.

Испытуемый раствор. Помещают 150 мг (точная навеска) субстанции в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5,0 мл испытуемого раствора и доводят ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси А трамадола (rac—(1R,2S)-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1-ол [2914-77-2], растворяют в 4,0 мл испытуемого раствора и доводят ПФ до метки.

Хроматографические условия

Колонка	250 ×4,0 мм, силикагель октилсилильный, деактивированный по отношению к основаниям, эндкепированный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 оС;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 270 нм;
Объём пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	4-кратное от времени удерживания трамадола.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания компонентов. Трамадол – 1 (около 5 мин); примесь А – около 0,85.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси А используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R) между пиками примеси А и трамадола должно быть не менее 2,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика примеси А не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— суммарная площадь пиков всех примесей не должна превышать в 2 раза площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,4 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,1 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,02 %).

Вода. Не более 0,5 % (ОФС «Определение воды»). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

*Бактериальные эндотоксины. Не более 0,9 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,18 г (точная навеска) субстанции в 25 мл безводной уксусной кислоты, прибавляют 10 мл уксусного ангидрида и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 29,98 мг трамадола гидрохлорида C₁₆H₂₅NO₂·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.

 

*Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.