ФС.2.1.0490. Транексамовая кислота
утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377
Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.
Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
Транексамовая кислота | ФС.2.1.0490 |
Транексамовая кислота | |
Acidum tranexamicum | Вводится впервые |
|
|
C8H15NO2 |
М.м. 157,21 |
[1197-18-8] |
|
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
(1r,4r)-4-(Аминометил)циклогексан-1-карбоновая кислота.
Содержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % транексамовой кислоты C8H15NO2 в пересчёте на сухое вещество.
СВОЙСТВА
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.
Растворимость. Легко растворим в воде и уксусной кислоте ледяной, практически нерастворим в спирте 96 % и ацетоне.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца транексамовой кислоты.
ИСПЫТАНИЯ
Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
рН раствора. От 7,0 до 8,0 (5 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»). Все растворы используют свежеприготовленными.
Подвижная фаза (ПФ). Растворяют 11,0 г натрия дигидрофосфата безводного в 500 мл воды, прибавляют 5 мл триэтиламина, 1,4 г натрия лаурилсульфата, доводят фосфорной кислоты раствором 2 М pH раствора до 2,00, прибавляют 400 мл метанола и доводят объём раствора водой до 1000 мл.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 0,2 г (точная навеска) субстанции, растворяют в воде и доводят объём раствора водой до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора водой до метки.
Раствор стандартного образца примеси D (А). В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси D, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Раствор стандартного образца примеси D (Б). В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца примеси D (А) и доводят объём раствора водой до метки.
Раствор стандартного образца примеси Е. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси Е, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора водой до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 2,5 мг фармакопейного стандартного образца примеси С, 2,5 мг фармакопейного стандартного образца примеси F, 7,5 мг фармакопейного стандартного образца примеси В, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, прибавляют 1,0 мл раствора стандартного образца примеси D (А) и доводят объём раствора до метки испытуемым раствором.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 6,0 мл раствора сравнения и доводят объём раствора водой до метки.
Примечание
Примесь А: 4,4′-[иминобис(метилен)]бис[(1r,4r)-циклогексан-1-карбоновая кислота] [93940-19-3].
Примесь В: (1s,4s)-4-(аминометил)циклогексан-1-карбоновая кислота [1197-17-7].
Примесь C: (4RS)-4-(аминометил)циклогекс-1-ен-1-карбоновая кислота [330838-52-3].
Примесь D: 4-(аминометил)бензойная кислота [56-91-7].
Примесь Е: (1r,4r)-4-{[(1r,4r)-4-(аминометил)циклогексан-1-карбоксамидо]метил}циклогексан-1-карбоновая кислота [82755-59-7].
Примесь F: (1r,4r)-4-(формамидометил)циклогексан-1-карбоновая кислота [1599413-49-6].
Хроматографические условия
Колонка | 250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный эндкепированный для хроматографии, 5 мкм; |
Температура колонки | 25 °С; |
Скорость потока | 0,9 мл/мин; |
Детектор | спектрофотометрический, 210 нм; |
Объём пробы | 40 мкл; |
Время хроматографирования | 2,5-кратное от времени удерживания пика транексамовой кислоты. |
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца примеси D (Б), раствор стандартного образца примеси Е, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Транексамовая кислота – 1 (около 10 мин); примесь F – около 0,3; примесь C – около 1,1; примесь D – около 1,2; примесь Е – около 1,3; примесь B – около 1,5.
Идентификация примесей. Хроматограмму раствора стандартного образца примеси D (Б) используют для идентификации пика примеси D; хроматограмму раствора стандартного образца примеси Е используют для идентификации пика примеси Е, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы используют для идентификации пиков примесей В, С и F.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика транексамовой кислоты должно быть не менее 10.
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы:
— разрешение (RS) между пиками транексамовой кислоты и примеси C должно быть не менее 2,0;
— разрешение (RS) между пиками примеси C и примеси D должно быть не менее 1,5.
Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания площади пиков следующих примесей умножаются на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь B – 1,3; примесь C – 0,4; примесь F – 0,6.
Содержание каждой из примесей С и D в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:
|
|
||||
где |
|
– | площадь пика каждой из примесей C и D на хроматограмме испытуемого раствора; | ||
|
– | площадь пика примеси D на хроматограмме раствора стандартного образца примеси D (Б); | |||
|
– | навеска субстанции, мг; | |||
|
– | навеска фармакопейного стандартного образца примеси D, мг; | |||
|
– | содержание примеси D в фармакопейном стандартном образце примеси D, %. | |||
Содержание каждой из примесей E и F в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:
|
|||||
где |
S1 |
– | площадь пика каждой из примесей E и F на хроматограмме испытуемого раствора; | ||
S0 |
– | площадь пика примеси E на хроматограмме раствора стандартного образца примеси Е; | |||
a1 |
– | навеска субстанции, мг; | |||
a0 |
– | навеска фармакопейного стандартного образца примеси Е, мг; | |||
P |
– | содержание примеси Е в фармакопейном стандартном образце примеси Е, %. | |||
Содержание любой другой примеси в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:
|
|||||
где |
S1 |
– |
площадь пика любой другой примеси на хроматограмме испытуемого раствора; | ||
S0 |
– |
площадь пика транексамовой кислоты на хроматограмме раствора сравнения. | |||
Допустимое содержание примесей:
— примесь В – не более 0,15 %;
— примесь С, D, E, F – не более 0,05 % каждая;
— любая другая примесь – не более 0,05 %;
— сумма примесей – не более 0,2 %.
Не учитывают примеси, содержание каждой из которых менее 0,03 %.
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Хлориды. Не более 0,014 % (ОФС «Хлориды»). В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 0,35 г субстанции, растворяют в воде, доводят объём раствора водой до метки и фильтруют. Для определения используют 10 мл фильтрата.
Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
*Бактериальные эндотоксины. Не более 0,33 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,14 г (точная навеска) субстанции в 20 мл уксусной кислоты ледяной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование») или с индикатором (0,2 мл фиолетового кристаллического раствора 0,1 %) до перехода окраски в голубовато-зелёную.
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 15,72 мг транексамовой кислоты C8H15NO2.
ХРАНЕНИЕ
В плотно закрытой упаковке.
*Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.