ФС.2.1.0469. Метоклопрамида гидрохлорид моногидрат

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Метоклопрамида гидрохлорид моногидрат	ФС.2.1.0469
Метоклопрамид
Metoclopramidi hydrochloridum monohydricum	Взамен ВФС 42-3674-00

 

C14H22ClN3O2·HCl·H2O	М.м. 354,27
[54143-57-6]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(4-Амино-N-[2-(диэтиламино)этил]-2-метокси-5-хлорбензамида гидрохлорид (1:1) моногидрат.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % метоклопрамида гидрохлорида C₁₄H₂₂ClN₃O₂·HCl в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Очень легко растворим в воде, растворим в спирте 96 %, умеренно растворим в метиленхлориде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия хлоридом, в области от 4000 до 400 см−1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца метоклопрамида гидрохлорида.

2. Тонкослойная хроматография. Хроматограмму, полученную в испытании «Родственные примеси. Примесь Е», просматривают в УФ-свете при 254 нм до опрыскивания раствором диметиламинобензальдегида. Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора Б по положению и величине должна соответствовать зоне адсорбции метоклопрамида гидрохлорида на хроматограмме раствора сравнения А.

3. Качественная реакция. Растворяют 10 мг субстанции в 5 мл хлористоводородной кислоты разведённой 8,3 %. К 5 мл полученного раствора прибавляют 1 мл диметиламинобензальдегида раствора 1 % в 1 М растворе хлористоводородной кислоты; должен образоваться красновато-оранжевый осадок.

4. Качественная реакция. Раствор 1 г субстанции в 20 мл воды должен давать характерную реакцию А на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. Около 183 °С, с разложением (ОФС «Температура плавления»,метод 1).

Прозрачность раствора. Раствор 2,5 г субстанции в 25 мл воды, свободной от углерода диоксида, должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности)жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

рН раствора. От 4,5 до 6,0 (10 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси

1. Примесь Е. Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F₂₅₄.

Подвижная фаза (ПФ). Аммиака раствор концентрированный—диоксан—метанол—метиленхлорид 2:10:14:90.

Испытуемый раствор А. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,4 г субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём раствора метанолом до метки.

Испытуемый раствор Б. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора А и доводят объём раствора метанолом до метки.

Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 20 мг фармакопейного стандартного образца метоклопрамида гидрохлорида, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10 мг N,N-диэтилендиамина (примесь Е: N,N-диэтилэтан-1,2-диамин [100-36-7]), растворяют в метаноле и доводят объём раствора метанолом до метки.

На линию старта пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора А (200 мкг), испытуемого раствора Б (20 мкг), раствора сравнения А (20 мкг метоклопрамида гидрохлорида), раствора сравнения Б (1 мкг N,N-диэтилендиамина). Пластинку с нанесёнными пробами высушивают на воздухе в течение 5 мин, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей, просматривают сначала в УФ-свете при 254 нм (раздел «Подлинность»), затем опрыскивают диметиламинобензальдегида спиртовым раствором, высушивают на воздухе и просматривают при дневном свете.

Для примеси Е значение R_f составляет около 0,2, для метоклопрамида – около 0,6.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора А любая дополнительная зона адсорбции не должна превышать по интенсивности окраски и величине зону адсорбции на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,5 %).

Зону адсорбции на линии старта при оценке не учитывают.

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 5 г аммония ацетата в 900 мл воды и доводят значение рН аммиака раствором или уксусной кислотой разведённой 30 % до 7,0. Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Растворитель. ПФБ—ПФА 5:95.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 24 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца примеси А (4-ацетамидо-N-[2-(диэтиламино)этил]-2-метокси-5-хлорбензамид [5608-13-9]), растворяют в растворителе и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, прибавляют 0,1 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Хроматографические условия

Колонка	150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, с полярными группами и этиленовыми мостиками, гибридный, эндкепированный, 3,5 мкм;
Температура колонки	37 °С;
Скорость потока	0,9 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 275 нм;
Объём пробы	5 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–1,5	95	5
1,5–16,5	95 → 42,5	5 → 57,5

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Метоклопрамид – 1 (около 9 мин); примесь А – около 0,9.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси А используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси А и метоклопрамида должно быть не менее 2,0.

Содержание каждой из примесей в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где		–	площадь пика любой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;
		–	площадь пика метоклопрамида на хроматограмме раствора сравнения.

Допустимое содержание примесей:

— любая примесь – не более 0,1 %;

— сумма примесей – не более 0,2 %.

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади пика метоклопрамида на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Вода. От 4,5 % до 5,5 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

*Бактериальные эндотоксины. Не более 2,5 ЕЭ на 1 мг метоклопрамида гидрохлорида (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в смеси 5,0 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты и 50 мл спирта 96 %. Титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»). Учитывают расход титранта между 2 точками перегиба на кривой титрования.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 33,63 мг метоклопрамида гидрохлорида C₁₄H₂₃Cl₂N₃O₂.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.

*Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.