ФС.2.1.0509. Моксифлоксацина гидрохлорид
утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377
Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.
Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
Моксифлоксацина гидрохлорид | ФС.2.1.0509 |
Моксифлоксацин | |
Moxifloxacinum hydrochloridum | Вводится впервые |
|
|
C21H24FN3O4·HCl |
М.м. 437,9 |
[186826-86-8] |
|
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
8-Метокси-4-оксо-7-[(4aS,7aS)-октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-6-фтор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид.
Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % моксифлоксацина гидрохлорида C21H24FN3O4·HCl в пересчёте на безводное и свободное от остаточных растворителей вещество.
СВОЙСТВА
Описание. Кристаллический порошок или кристаллы от светло-жёлтого до жёлтого цвета.
*Гигроскопичен.
Растворимость. Умеренно растворим в воде, мало растворим или очень мало растворим в спирте 96 %, практически нерастворим в ацетоне.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца моксифлоксацина гидрохлорида.
2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора Б должно соответствовать времени удерживания пика моксифлоксацина на хроматограмме раствора стандартного образца моксифлоксацина гидрохлорида (раздел «Количественное определение»).
3. Качественная реакция. Растворяют 50 мг субстанции в 5 мл воды, прибавляют 1 мл азотной кислоты разведённой 12,5 %, выдерживают в течение 5 мин и фильтруют. Фильтрат должен давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).
ИСПЫТАНИЯ
Удельное вращение. От –125 до –138 в пересчёте на безводное вещество (1 % раствор субстанции в смеси ацетонитрил—вода 1:1, ОФС «Оптическое вращение»).
Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 20 мл натрия гидроксида раствора 8,5 % должен быть прозрачным для субстанции, предназначенной для приготовления парентеральных лекарственных форм, или выдерживать сравнение с эталоном II для остальных (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции(мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном GY2 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
pH. От 3,9 до 4,6 (0,2 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
1. Энантиомерная чистота
Все растворы защищают от света.
Раствор А. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 2,49 г меди(II) сульфата безводного и 2,6 г L-Изолейцина, растворяют в воде для хроматографии и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Подвижная фаза (ПФ). Метанол—раствор А 250:750.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 5,0 мг субстанции, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 3,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора водой до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси G, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора, прибавляют 10 мг фармакопейного стандартного образца моксифлоксацина гидрохлорида, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Примечание
Примесь G: 8-метокси-4-оксо-7-[(4aR,7aR)-октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-6-фтор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты [268545-13-7].
Хроматографические условия
Колонка | 250 × 4,0 мм, силикагель октилсилильный, деактивированный по отношению к основаниям, эндкепированный, для хроматографии, 5 мкм; |
Скорость потока | 1,0 мл/мин; |
Детектор | спектрофотометрический, 293 нм; |
Объём пробы | 20 мкл; |
Время хроматографирования | 1,5-кратное от времени удерживания пика моксифлоксацина. |
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Моксифлоксацин – 1 (около 16 мин); примесь G – около 0,9.
Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси G используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси G и моксифлоксацина должно быть не менее 2,0.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
— площадь пика примеси G не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15 %).
2. Другие примеси
Все растворы защищают от света.
Раствор А. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 0,5 г тетрабутиламмония гидросульфата и 1 г калия дигидрофосфата, растворяют в 500 мл воды, прибавляют 3,4 мл фосфорной кислоты концентрированной и доводят объём раствора водой до метки.
Подвижная фаза (ПФ). Метанол—раствор А 280:720.
Растворитель. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 0,5 г тетрабутиламмония гидросульфата и 1 г калия дигидрофосфата, растворяют в 500 мл воды, прибавляют 2 мл фосфорной кислоты концентрированной и 50 мг безводного сульфита натрия, доводят объём раствора водой до метки.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца примеси А, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца моксифлоксацина гидрохлорида, прибавляют 1,0 мл полученного раствора, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.
Примечание
Примесь A: 4-оксо-7-[(4aS,7aS)-октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-6,8-дифтор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота [151213-15-9].
Примесь B: 6,8-диметокси-4-оксо-7-[(4aS,7aS)-октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота [1029364-73-5].
Примесь C: 4-оксо-7-[(4aS,7aS)-октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-6-фтор-1-циклопропил-8-этокси-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота [1029364-75-7].
Примесь D: 6-метокси-4-оксо-7-[(4aS,7aS)-октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-8-фтор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота [1029364-77-9].
Примесь E: 8-гидрокси-4-оксо-7-[(4aS,7aS)-октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-6-фтор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота [721970-36-1].
Хроматографические условия
Колонка | 250 × 4,6 мм, силикагель фенилсилильный, деактивированный по отношению к основаниям, эндкепированный, для хроматографии, 5 мкм; |
Температура колонки | 45 °С; |
Скорость потока | 1,3 мл/мин; |
Детектор | спектрофотометрический, 293 нм; |
Объём пробы | 10 мкл; |
Время хроматографирования | 2,5-кратное от времени удерживания пика моксифлоксацина. |
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор А.
Относительное время удерживания соединений. Моксифлоксацин – 1 (около 14 мин); примесь F – около 0,9; примесь A – около 1,1; примесь B – около 1,3; примесь C – около 1,4; примесь D – около 1,6; примесь E – около 1,7.
Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси А используют относительное время удерживания соединения и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы. Для идентификации пиков примесей С, B, D, Е и F используют относительное время удерживания соединений.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками моксифлоксацина и примеси A должно быть не менее 1,5.
Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания площади пиков следующих примесей умножаются на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь B – 1,4; примесь E – 3,5.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
— площадь пика каждой из примесей B, E и F не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);
— площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);
— сумма площадей пиков всех примесей не должна более чем в 3 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %).
Не учитывают пики, площадь которых менее половины площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).
Вода. Не более 4,5 % (ОФС«Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС«Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Аномальная токсичность. Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС «Аномальная токсичность»). Тест-доза – 1,5 мг моксифлоксацина в 0,5 мл натрия хлорида раствора 0,9 % на мышь. Срок наблюдения 48 ч.
Бактериальные эндотоксины. Не более 0,8 ЕЭ на 1 мг моксифлоксацина (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора, полученного в испытании «Родственные примеси» и доводят объём раствора растворителем до метки.
Раствор стандартного образца моксифлоксацина гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца моксифлоксацина гидрохлорида, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.
Хроматографируют раствор стандартного образца моксифлоксацина гидрохлорида и испытуемый раствор.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца моксифлоксацина гидрохлорида:
— фактор асимметрии пика (AS) моксифлоксацина должен быть не более 2,0;
— относительное стандартное отклонение площади пика моксифлоксацина должно быть не более 2,0 %.
Содержание моксифлоксацина гидрохлорида C21H24FN3O4·HCl в субстанции в процентах (X) в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество вычисляют по формуле:
где |
S1 |
– |
площадь пика моксифлоксацина на хроматограмме испытуемого раствора Б; |
S0 |
– | площадь пика моксифлоксацина на хроматограмме раствора стандартного образца моксифлоксацина гидрохлорида; | |
а1 |
– | навеска субстанции, мг; | |
а0 |
– |
навеска фармакопейного стандартного образца моксифлоксацина гидрохлорида, мг; |
|
Р |
– | содержание моксифлоксацина гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце моксифлоксацина гидрохлорида, %; | |
W |
– | суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %. |
ХРАНЕНИЕ
В герметично закрытой упаковке в защищённом от света месте.
*Приводится для информации.