ФС.2.1.0176. Симвастатин

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Симвастатин	ФС.2.1.0176
Симвастатин
Simvastatinum	Взамен ФС.2.1.0176.18

 

C25H38O5	М.м. 418,57
[79902-63-9]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

[(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-Гидрокси-6-оксооксан-2-ил]этил}-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил](2,2-диметилбутаноат).

Содержит не менее 97,0 % и не более 102,0 % симвастатина C₂₅H₃₈O₅ в пересчёте на сухое вещество.

*Может быть добавлен подходящий антиоксидант.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Очень легко растворим в метиленхлориде, легко растворим в спирте 96 %, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракраснойобласти»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца симвастатина.

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От +285 до +300 в пересчёте на сухое вещество (0,5 % раствор субстанции в ацетонитриле, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность. Раствор 0,2 г субстанции в 20 мл метанола должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном BY₇ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Фосфорной кислоты раствор. В мерную колбу вместимостью 1000 мл вносят 1,0 мл фосфорной кислоты концентрированной и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил—фосфорной кислоты раствор 500:500.

Подвижная фаза Б (ПФБ). В мерную колбу вместимостью 1000 мл вносят 1,0 мл фосфорной кислоты концентрированной и доводят объём раствора ацетонитрилом до метки.

Растворитель. Раствор калия дигидрофосфата с концентрацией 1,4 г/л доводят до рН 4,0 фосфорной кислотой концентрированной. Смешивают 40 объёмов полученного раствора и 60 объёмов ацетонитрила.

Испытуемый раствор А. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 75 мг (точная навеска) субстанции растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

Испытуемый раствор Б. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 40 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,5 мл испытуемого раствора А и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 40 мг (точная навеска) стандартного образца симвастатина, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 1 мг фармакопейного стандартного образца симвастатина, 1 мг фармакопейного стандартного образца примеси Е и 1 мг фармакопейного стандартного образца примеси F в 50 мл растворителя.

Примечание

Примесь А: (3R,5R)-3,5-дигидрокси-7-{(1S,2S,6R,8S,8aR)-8-[(2,2-диметилбутаноил)окси]-2,6-диметил-1,2,6,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил}гептановая кислота [121009-77-6].

Примесь В: [(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-(ацетилокси)-6-оксооксан-2-ил]этил}-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил](2,2-диметилбутаноат) [145576-25-6].

Примесь С: [(1S,3R,7S,8S,8aR)-3,7-диметил-8-{2-[(2R)-6-оксо-3,6-дигидро-2H-пиран-2-ил]этил}-1,2,3,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил](2,2-диметилбутаноат) [210980-68-0].

Примесь D: [(2R,4R)-2-{2-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-8-[(2,2-диметилбутаноил)окси]-2,6-диметил-1,2,6,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил]этил}-6-оксооксан-4-ил]{(3R,5R)-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-3,5-дигидрокси-8-[(2,2-диметилбутаноил)окси]-2,6-диметил-1,2,6,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил]гептаноат} [476305-24-5].

Примесь Е: [(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-гидрокси-6-оксооксан-2-ил]этил}-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил][(2S)-2-метилбутаноат] [75330-75-5].

Примесь F: [(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-гидрокси-6-оксооксан-2-ил]этил}-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил][(2R)-2-метилбутаноат] [79952-44-6].

Примесь G: [(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-гидрокси-6-оксооксан-2-ил]этил}-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил](2,2-диметилбут-3-еноат) [1449248-72-9].

Хроматографические условия

Колонка		33×4,6 мм, силикагель октадецилсилильный эндкепированный для хроматографии, 3 мкм;
Температура колонки		25 °С;
Скорость потока		3,0 мл/мин;
Детектор		спектрофотометрический, 238 нм;
Объём пробы		5 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–4,5	100	0
4,5–4,6	100 → 95	0 → 5
4,6–8,0	95 → 25	5 → 75
8,0–11,5	25	75
11,5–11,6	25 → 100	75 → 0
11,6–13	100	0

Хроматографируют испытуемый раствор А и растворы сравнения А, Б и раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Относительное время удерживания соединений. Симвастатин-1 (около 2,6 мин); примесь А – около 0,45–0,5 мин; примеси Е и F – около 0,6 мин; примесь G – около 0,8 мин; примеси B и C – около 2,4 мин; примесь D – около 3,4–3,8 мин.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы:

— разрешение (R) между объединённым пиком ловастатина и эпиловастатина и пиком симвастатина должно быть не менее 4,0.

На хроматограмме раствора сравнения Б:

— относительное стандартное отклонение площади пика симвастатина должно быть не более 2,0 % (6 введений).

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора А:

— сумма площадей пиков примесей E и F не должна превышать двукратную площадь пика симвастатина на хроматограмме раствора сравнения А (не более 1,0 %);

— сумма площадей пиков примесей В и С не должна превышать 1,6 площади пика симвастатина на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,8 %);

— площадь каждой из примесей A, D и G не должна превышать 0,8 площади пика симвастатина на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,4 %);

— площадь пика любой неидентифицированной примеси не должна превышать 0,2 площади пика симвастатина на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков любых примесей, кроме суммы площадей пиков примесей E и F, не должна превышать двукратную площадь пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 1,0 %).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,1 площади пика симвастатина на хроматограмме раствора сравнения А (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Сушат 1 г субстанции (точная навеска) при температуре 60 °С при остаточном давлении не более 670 Ра.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Испытание проводят методом ВЭЖХ по методике, описанной в разделе «Родственные примеси».

Хроматографируют испытуемый раствор Б и раствор сравнения Б.

Содержание симвастатина в процентах (Х) в пересчёте на сухое вещество вычисляют по формуле:

где	S1	—	площадь пика симвастатина на хроматограмме испытуемого раствора Б;
	S0	—	площадь пика симвастатина на хроматограмме раствора сравнения Б;
	а1	—	навеска субстанции, мг;
	а0	—	навеска фармакопейного стандартного образца симвастатина, мг;
	W	—	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;
	P	—	содержание основного вещества в фармакопейном стандартном образце симвастатина, %.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте. Если антиоксидант отсутствует, хранить в герметично укупоренной упаковке под азотом.

 

*Приводится для информации.