ФС.2.1.0572. Сорафениба тозилат

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Сорафениба тозилат	ФС.2.1.0572
Сорафениб
Sorafenibi tosilas	Вводится впервые

 

C21H16ClF3N4O3·C7H8O3S	М.м. 637,03
[475207-59-1]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

N-Метил-4-[4-({[3-(трифторметил)-4-хлорфенил]карбамоил}амино)фенокси]пиридин-2-карбоксамида 4-метилбензолсульфонат.

Содержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % сорафениба тозилата C₂₁H₁₆ClF₃N₄O₃·C₇H₈O₃S в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или желтовато-белый или коричневато-белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в диметилформамиде, мало растворим в метаноле, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца сорафениба тозилата.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в 50 мл метанола и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 0,5 мл полученного раствора и доводят объём раствора метанолом до метки. Раствор используют свежеприготовленным.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 220 до 400 нм (в кювете толщиной 1 см) должен иметь максимум при 264 нм и минимум при 238 нм.

ИСПЫТАНИЯ

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы, содержащие сорафениба тозилат или его примеси, используют свежеприготовленными.

Буферный раствор. Растворяют 1,36 г калия дигидрофосфата в воде, доводят значение рН до 4,5 фосфорной кислотой концентрированной, переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Буферный раствор—ацетонитрил 450:550.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Растворитель. К 600 мл смеси спирт 96 %—ацетонитрил (2:3) прибавляют 200 мл воды, предварительно доведённой фосфорной кислотой концентрированной до значения рН 2,40.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, прибавляют 40 мл растворителя, выдерживают на ультразвуковой бане до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца сорафениба тозилата. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца сорафениба тозилата, растворяют в растворителе, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 15 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси С. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси С (3-(трифторметил)-4-хлоранилин [320-51-4]), прибавляют 80 мл растворителя, выдерживают на ультразвуковой бане до растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца сорафениба тозилата, прибавляют 8 мл растворителя, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 15 мин, охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 1,0 мл раствора стандартного образца примеси С и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца сорафениба тозилата и доводят объём раствора растворителем до метки.

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	40 °С;
Температура образца	10 °С;
Скорость потока	1,2 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 235 нм;
Объём пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–10	100	0
10–20	100 → 45	0 → 55
20–25	45	55
25–35	45 → 100	55 → 0
35–45	100	0

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца сорафениба тозилата и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Сорафениб – 1 (около 10 мин); примесь С – около 0,6.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика сорафениба должно быть не менее 10,0.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси С и сорафениба должно быть не менее 5,0.

На хроматограмме раствора стандартного образца сорафениба тозилата:

— фактор асимметрии пика (A_S) сорафениба должен быть не более 2,0;

— относительное стандартное отклонение площади пика сорафениба должно быть не более 2,0 % (6 введений).

Содержание любой примеси в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где	S1	—	площадь пика любой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	—	площадь пика сорафениба на хроматограмме раствора стандартного образца сорафениба тозилата;
	a1	—	навеска субстанции, мг;
	a0	—	навеска фармакопейного стандартного образца сорафениба тозилата, мг;
	P	—	содержание сорафениба тозилата в фармакопейном стандартном образце сорафениба тозилата, %.

Допустимое содержание примесей:

— примесь С – не более 0,12 %;

— любая примесь – не более 0,1 %;

— сумма примесей – не более 0,5 %.

Не учитывают пики площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05 %).

Вода. Не более 0,5 % (ОФС «Определение воды», метод 2). Для определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции и, в качестве растворителя, метанол.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методыанализа)»).

Растворяют 0,4 г (точная навеска) предварительно растёртой субстанции в 40 мл уксусной кислоты ледяной и 160 мл пропионового ангидрида, перемешивают в течение 5 мин, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 30 мин, охлаждают до комнатной температуры и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 63,70 мг сорафениба тозилата C₂₁H₁₆ClF₃N₄O₃·C₇H₈O₃S.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.