2.1. Фармацевтические субстанции синтетического происхождения

ФС.2.1.0575. Сульбактам натрия

28.10.202429.10.2024 Виктор 0 Комментариев

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Сульбактам натрия	ФС.2.1.0575
Сульбактам
Sulbactamum natricum	Взамен ВФС 42-2326-94

C₈H₁₀NNaO₅S

М.м. 255,22

[69388-84-7]

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2S,5R)-3,3-Диметил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилат натрия.

Cодержит не менее 97,0 % и не более 102 % сульбактама натрия C₈H₁₀NNaO₅S в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Гигроскопичен.

Растворимость. Легко растворим в воде, умеренно растворим в этилацетате, мало или очень мало растворим в спирте 96 %.

*Легко растворим в разбавленных кислотах.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС«Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца сульбактама натрия.

2. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию Б на натрий (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От +219 до +233 в пересчёте на безводное вещество (1 % раствор субстанции в воде, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Раствор 2 г субстанции в 20 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции(мутности) жидкостей»).

Оптическая плотность. Оптическая плотность 1 % раствора субстанции в воде, измеренная при длине волны 430 нм в кювете с толщиной слоя 1 см, не должна превышать 0,10 (ОФС«Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

рН раствора. От 4,5 до 7,2; для стерильной субстанции от 5,2 до 7,2 (5 % раствор в воде, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. Растворяют 2,72 г калия дигидрофосфата, в 800 мл воды и доводят значение рН фосфорной кислотой разведённой 10 % до 4,0, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 5,44 г калия дигидрофосфата, растворяют в 800 мл воды и доводят значение рН полученного раствора фосфорной кислотой разведённой 10 % до 4,0±0,1. Полученный раствор переносят в мерную колбу вместимостью 1 л и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза Б (ПФБ). ПФА—ацетонитрил 400:600.

Растворитель. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,0 мл ацетонитрила и доводят объём раствора буферным раствором до метки.

Испытуемый раствор. В мерной колбе вместимостью 100 мл суспендируют 77 мг (точная навеска) субстанции в 2 мл ацетонитрила, обрабатывают ультразвуковом в течение 5 мин и доводят объём раствора буферным раствором до метки.

Раствор стандартного образца сульбактама. В мерной колбе вместимостью 100 мл суспендируют 70 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца сульбактама в 2 мл ацетонитрила, обрабатывают ультразвуковом в течение 5 мин и доводят объём раствора буферным раствором до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца сульбактама и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор примеси В сульбактама. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 15 мг примеси В сульбактама, растворяют в буферном растворе и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца сульбактама, 1 мл раствора примеси В сульбактама и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для идентификации примесей. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 8 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца сульбактама для идентификации примесей (содержащего примеси А, С, D, E и F) растворяют в 1 мл ацетонитрила, обрабатывают ультразвуковом в течение 5 мин и доводят объём раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь А: (2S)-2-амино-3-метил-3-сульфонобутановая кислота.

Примесь В (6-аминопенициллиновая кислота): (2S, 5R,6R)-6-амино- 3,3-диметил-7-оксо-4- тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептан-2- карбоновая кислота.

Примесь С (6-бромопенициллсульфоновая кислота): (2S,5R,6R)-6-бромо-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновая кислота 4,4- диоксид.

Примесь D (6-бромопенициллиновая кислота): (2S,5R,6R)-6-бромо-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло [3.2.0]гептан—карбоновая кислота.

Примесь Е (6,6-дибромопенициллсульфоновая кислота): (2S,5R)-6,6-дибромо-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновая кислота 4,4- диоксид.

Примесь F (6,6-бромопенициллиновая кислота): (2S,5R)- 6,6 –дибромо — 3,3 –диметил – 7 – оксо – 4 – тиа – 1 – азабицикло [3.2.0] гептан – 2 — карбоновая кислота.

Хроматографические условия

Колонка	100 × 4,0 мм, силикагель октадецилсилильный эндкепированный для хроматографии, 3 мкм;
Температура колонки	40 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 215 нм;
Объём пробы	20 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–2,0	98	2
2,0–9,5	98 → 50	2 → 50
9,5–12,0	50	50

Хроматографируют раствор для идентификации примесей, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, стандартный раствор и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Сульбактам – 1 (около 3 мин); примесь А – около 0,4; примесь В – около 0,7; примесь С – около 2,3; примесь D – около 3,1; примесь Е – около 3,3; примесь F – около 3,9.

Идентификация примесей. Для идентификации примесей А, С, D, E и F используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму, прилагаемую к стандартному образцу сульбактама для идентификации примесей, и хроматограмму раствора для идентификации примесей. Для идентификации пика примеси В используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси В и сульбактама должно быть не менее 5,0.

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания примесей площади пиков следующих примесей умножаются на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь А – 0,6; примесь В – 0,5; примесь D – 0,5; примесь F – около 0,6.

Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где	–	площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора;
	–	площадь пика каждой из примесей на хроматограмме стандартного раствора;
	–	навеска субстанции, мг;
	–	навеска фармакопейного стандартного образца сульбактама, мл;
	–	содержание сульбактама в фармакопейном стандартном образце сульбактама, %;
	–	молекулярная масса сульбактама натрия;
	–	молекулярная масса сульбактама.

Допустимое содержание примесей:

— примесь А – не более 0,5 %;

— примеси С и Е (каждая) – не более 0,2 %;

— примеси В, D, F (каждая) – не более 0,1 %;

— любая другая примесь – не более 0,1 %;

— сумма примесей – не более 1,0 %.

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме стандартного раствора (менее 0,05 %).

N,N-Диметиланилин. Не более 0,002 %. (ОФС «N,N-Диметиланилин»).

2-Этилгексановая кислота. Не более 0,5 % (ОФС«2-Этилгексановая кислота»).

Вода. Не более 1 % (ОФС «Определение воды»,метод 1). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 % (ОФС «Тяжёлые металлы», метод 3 Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

**Аномальная токсичность. Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС «Аномальная токсичность»). Тест-доза – 40 мг сульбактама натрия в 0,5 мл воды для инъекций на мышь, внутривенно. Срок наблюдения – 48 ч.

**Бактериальные эндотоксины. Не более 0,17 ЕЭ на 1 мг сульбактама натрия (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Стерильность. Субстанция должна быть стерильной (ОФС «Стерильность»).

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Хроматографируют раствор стандартного образца сульбактама и испытуемый раствор.

Содержание сульбактама натрия C₈H₁₀NNaO₅S в субстанции в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

где	–	площадь пика сульбактама на хроматограмме испытуемого раствора;
	–	площадь пика сульбактама на хроматограмме раствора стандартного образца сульбактама;
	–	навеска субстанции, мг;
	–	навеска фармакопейного стандартного образца сульбактама, мг;
	–	содержание сульбактама в фармакопейном стандартном образце сульбактама, %;
	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;
	–	молекулярная масса сульбактама натрия;
	–	молекулярная масса сульбактама.