ФС.2.1.0384. Бипериден

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Бипериден	ФС.2.1.0384
Бипериден
Biperidenum	Вводится впервые

 

C21H29NO	М.м. 311,46
[514-65-8]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

rac-(1R)-1-[(1R,2S,4R)-Бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-ил]-3-(пиперидин-1-ил)-1-фенилпропан-1-ол.

Содержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % биперидена C₂₁H₂₉NO в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в хлороформе, умеренно растворим в спирте 96 %, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца биперидена.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 90 мг субстанции, растворяют в воде, прибавляют 0,5 мл молочной кислоты и доводят объём раствора водой до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 240 до 270 нм должен иметь максимумы при 251 нм, 257 нм, 263 нм и минимумы при 254 нм и 261 нм.

3. Качественная реакция. К 20 мг субстанции прибавляют 5 мл фосфорной кислоты концентрированной; должно появиться зелёное окрашивание.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 112 до 116 °С (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Прозрачность раствора. Опалесценция раствора 40 мг субстанции в 20 мл метанола не должна превышать эталон сравнения II (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ГХ (ОФС «Газовая хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,1 г субстанции, прибавляют 7 мл метанола, обрабатывают ультразвуком до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объём раствора метанолом до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Растворяют 5 мг субстанции и 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси А в 5,0 мл метанола. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора метанолом до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора метанолом до метки.

Примечание

Примесь А: rac-(1R)-1-[(1S,2S,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-ил]-3-(пиперидин-1-ил)-1-фенилпропан-1-ол.

Примесь В: rac-(1R)-1-[(1S,2R,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-ил]-3-(пиперидин-1-ил)-1-фенилпропан-1-ол.

Примесь С: rac-(1R)-1-[(1R,2R,4R)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-ил]-3-(пиперидин-1-ил)-1-фенилпропан-1-ол.

Хроматографические условия

Колонка	капиллярная 50 м ´ 0,25 мм, покрытая слоем поли(диметил)силоксана 0,25 мкм;
Детектор	пламенно-ионизационный;
Газ-носитель	гелий для хроматографии;
Деление потока	1:75;
Скорость потока	Газ-носитель	0,9 мл/мин;
Температура	Инжектор	250°С;
	Колонка	200°С в течение 5 мин;
Объём пробы		2 мкл;
Время	Хроматографирования	2-кратное от времени удерживания пика биперидена.

Температурная программа

	Время, мин	Температура, °C
Колонка	0–5	200
	5–55	200 → 300
	55–60	300
Инжектор		250
Детектор		300

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки пригодности хроматографической системы и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Бипериден – 1 (около 28 мин); примеси А, В и С – 0,95–1,05.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика биперидена должно быть не менее 6.

На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

— разрешение (R_S) между пиками биперидена и примеси А должно быть не менее 2,5;

— фактор асимметрии пика (A_S) биперидена должен быть не более 1,5;

— эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику биперидена, должна составлять не менее 7000 теоретических тарелок.

Допустимое содержание примесей. Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах вычисляют согласно методу нормирования (ОФС «Хроматография»):

— примесь А, В и С – не более 0,5 %;

— любая другая примесь – не более 0,1 %;

— сумма примесей А, В и С – не более 1,0 %;

— сумма других примесей – не более 0,5 %.

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,05 % от суммы площадей всех пиков.

Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

*Бактериальные эндотоксины. Не более 35 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции в спирте 96 % с концентрацией биперидена 0,5 мг/мл, а затем разводят водой для БЭТ.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,5 г (точная навеска) субстанции в 20 мл бензола и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до появления синей окраски (индикатор – 2 капли 0,1 % раствора кристаллического фиолетового).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 31,15 мг биперидена C₂₁H₂₉NO.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.

 

*Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.