ФС.2.1.0606. Ипратропия бромид моногидрат

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Ипратропия бромид моногидрат	ФС.2.1.0606
Ипратропия бромид
Ipratropii bromidum monohydricum	Взамен ФС 42-422-86

 

C20H30BrNO3·H2O	М.м. 430,38
[66985-17-9]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(1R,3r,5S,8r)-3-{[(2RS)-3-Гидрокси-2-фенилпропаноил]окси}-8-метил-8-(пропан-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ий бромид моногидрат.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 100,5 % ипратропия бромида C₂₀H₃₀BrNO₃ в пересчёте на безводное и свободное от остаточных растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в метаноле, растворим в воде, умеренно или мало растворим в спирте 96 %.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца ипратропия бромида моногидрата.

2. Тонкослойная хроматография. Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, величине и окраске должна соответствовать зоне адсорбции ипратропия бромида на хроматограмме раствора стандартного образца ипратропия бромида (раздел «Родственные примеси. Примесь А»).

3. Качественная реакция. Растворяют 50 мг субстанции в 5 мл воды, прибавляют 2 мл натрия гидроксида раствора 8,5 %; не должен образовываться осадок.

4. Качественная реакция. К 1 мг субстанции прибавляют 0,2 мл азотной кислоты концентрированной и выпаривают досуха на водяной бане. Сухой остаток растворяют в 2 мл ацетона, прибавляют 0,1 мл калия гидроксида раствора в метаноле 3 %; должно появиться фиолетовое окрашивание.

5. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на бромиды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. Около 230 °C (с разложением, ОФС «Температура плавления»).

Прозрачность раствора. Раствор 0,25 г субстанции в 25 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень  опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном GY₇ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

pH раствора. От 5,0 до 7,5 (1 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси

1. Примесь A. Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля.

Подвижная фаза (ПФ). Муравьиная кислота безводная—вода—спирт 96 %—метиленхлорид 2:6:36:36.

Испытуемый раствор. Растворяют 20 мг субстанции в 1,0 мл метанола.

Раствор стандартного образца ипратропия бромида. Растворяют 20 мг фармакопейного стандартного образца ипратропия бромида моногидрата в 1,0 мл метанола.

Раствор стандартного образца примеси А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси A (1R,3r,5S,8r)-3-гидрокси-8-метил-8-(пропан-2-ил)-8-азониабицикло[3.2.1]октана бромид [58005-18-8]), растворяют в метаноле и доводят объём раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора метанолом до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 20 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца метилатропина бромида в 1,0 мл раствора стандартного образца ипратропия бромида.

На линию старта пластинки наносят по 1 мкл испытуемого раствора (20 мкг), раствора стандартного образца ипратропия бромида (20 мкг), раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы (20 мкг) и раствора стандартного образца примеси А  (0,02 мкг). Пластинку с нанесёнными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80—90 % длины пластинки от линии страта, её вынимают из камеры, высушивают при температуре 60 °С в течение 15 мин, опрыскивают калия йодовисмутата раствором, сушат на воздухе, опрыскивают натрия нитрита раствором 5 %, немедленно накрывают стеклянной пластинкой и просматривают в видимом свете.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы должны обнаруживаться 2 разделённые зоны адсорбции.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции, находящаяся на уровне зоны адсорбции примеси А, по совокупности величины и интенсивности окраски не должна превышать зону адсорбции примеси А на хроматограмме раствора стандартного образца примеси А (не более 0,1 %).

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Динатрия гидрофосфата додекагидрата раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 18 г динатрия гидрофосфата додекагидрата, растворяют в воде и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Растворяют 12,4 г натрия дигидрофосфата дигидрата и 1,7 г тетрапропиламмония хлорида в 870 мл воды, доводят рН раствора динатрия гидрофосфата додекагидрата раствором до 5,5  и прибавляют 130 мл метанола.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 0,2 г субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца ипратропия бромида. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца ипратропия бромида моногидрата, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают по 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца ипратропия бромида моногидрата и фармакопейного стандартного образца примеси B, растворяют в 1 мл метанола и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь B: (1R,3r,5S,8s)-3-{[(2RS)-3-гидрокси-2-фенилпропаноил]окси}-8-метил-8-(пропан-2-ил)-8-азониабицикло[3.2.1]октана бромид [58073-59-9].

Примесь C: (2RS)-3-гидрокси-2-фенилпропановая кислота [552-63-6].

Примесь D: 2-фенилпроп-2-еновая кислота [492-38-6].

Примесь E: [(1R,3r,5S)-8-(пропан-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил][(2RS)-3-гидрокси-2-фенилпропаноат] [22235-81-0].

Примесь F: (1R,3r,5S,8r)-8-метил-8-(пропан-2-ил)-3-[(2-фенилпроп-2-еноил)окси]-8-азониабицикло[3.2.1]октана бромид [17812-46-3].

Хроматографические условия

Колонка	150 × 3,9 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	30 °С;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 220 нм;
Объём пробы	5 мкл;
Время хроматографирования	6-кратное от времени удерживания пика ипратропия.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор стандартного образца ипратропия бромида и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Ипратропий – 1 (около 4,9 мин); примесь C – около 0,7; примесь B – около 1,2; примесь D – около 1,8; примесь E – около 2,3; примесь F – около 5,1.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

— разрешение (R_S) между пиками ипратропия и примеси B должно быть не менее 3,0;

— фактор асимметрии пика (A_S) ипратропия должен быть не более 2,5.

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь C – 0,3; примесь D – 0,2; примесь F – 0,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика каждой из примесей B и С не должна превышать площадь пика ипратропия на хроматограмме раствора стандартного образца ипратропия бромида (не более 0,1 %);

— площадь пика примеси D не должна превышать 0,5 площади пика ипратропия на хроматограмме раствора стандартного образца ипратропия бромида (не более 0,05 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика ипратропия на хроматограмме раствора стандартного образца ипратропия бромида (не более 0,10 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать 2,5  площади пика ипратропия на хроматограмме раствора стандартного образца ипратропия бромида (не более 0,25 %).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,3 площади основного пика на хроматограмме раствора стандартного образца ипратропия бромида (менее 0,03 %).

Вода. От 3,9 % до 4,4 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А)  в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,35 г (точная навеска) субстанции в 50 мл воды, прибавляют 3 мл азотной кислоты разведённой 12,5 % и титруют 0,1 М раствором серебра нитрата. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора серебра нитрата соответствует 41,24 мг ипратропия бромида C₂₀H₃₀BrNO₃.

ХРАНЕНИЕ

В плотно укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.