ФС.2.1.0109. Клемастина фумарат

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Клемастина фумарат	ФС.2.1.0109
Клемастина
Clemastini fumaras	Взамен ФС.2.1.0109.18

 

C21H26ClNO·C4H4O4	М.м. 459,96
[14976-57-9]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2R)-1-Метил-2-{2-[(1R)-1-фенил-1-(4-хлорфенил)этокси]этил}пирролидина (2E)-бут-2-ендиоат (1:1).

Содержит не менее 98,5 % и не более 101,0 % клемастина фумарата C₂₁H₂₆ClNO∙C₄H₄O₄ в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Умеренно растворим в спирте 70 %, мало растворим в метаноле, очень мало растворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см−1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца клемастина фумарата.

2. Тонкослойная хроматография (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля G.

Подвижная фаза (ПФ). Аммиак концентрированный—метанол—тетрагидрофуран 1:20:80.

Испытуемый раствор. Растворяют 20 мг субстанции в 10,0 мл метанола.

Раствор сравнения. Растворяют 20 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца клемастина фумарата в 10,0 мл метанола.

На линию старта ТСХ пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора (2 мкг) и раствора сравнения Пластинку с нанесёнными пробами высушивают на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат в токе холодного воздуха в течение 5 мин., опрыскивают свежеприготовленной смесью калия йодовисмутата раствора с уксусной кислотой разведённой (1:10). Далее опрыскивают водорода пероксида раствором разведённым и сразу же накрывают пластинку стеклянной пластинкой того же размера. Через 2 мин исследуют хроматограмму.

Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, величине и интенсивности поглощения должна соответствовать основной зоне адсорбции на хроматограмме раствора сравнения

3. Тонкослойная хроматография (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля G.

Подвижная фаза (ПФ). Вода—муравьиная кислота—диизопропиловый эфир 5:25:70.

Испытуемый раствор. Растворяют 40 мг субстанции в 2,0 мл метанола.

Раствор сравнения. Растворяют 50 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца фумаровой кислоты в 10,0 мл спирта 96 %.

На линию старта ТСХ пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора (20 мкг) и раствора сравнения. Пластинку с нанесёнными пробами высушивают на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей, выдерживают в сушильном шкафу при температуре 100–105 °С в течение 30 мин и дают остыть. Опрыскивают калия перманганата раствором 1,6 % и высушивают на воздухе.

Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, величине и интенсивности поглощения должна соответствовать основной зоне адсорбции на хроматограмме раствора сравнения.

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Раствор 0,2 г субстанции в 20 мл метанола должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Окраска раствора, полученного в испытании «Прозрачность раствора», должна выдерживать сравнение с эталоном ВY₇ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

pH раствора. От 3,2 до 4,2 (1 г субстанции встряхивают в течение 5 мин с 10 мл воды, ОФС «Ионометрия»).

Удельное вращение. От +15,0 до +18,0 в пересчёте на сухое вещество (1 % раствор субстанции в метаноле, ОФС «Оптическое вращение»).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза А (ПФА). Фосфатный буферный раствор рН 7,1.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Фосфатный буферный раствор рН 7,1—ацетонитрил 400:600.

Фосфатный буферный раствор рН 7,1. К 19 мл натрия дигидрофосфата моногидрата раствора 13,8 % прибавляют 68 мл динатрия гидрофосфата дигидрата раствора 8,9 % и 913 мл воды.

Растворитель. Ацетонитрил—вода 20:80.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10 мг субстанции, растворяют в 30 мл смеси растворителей и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора, доводят растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят растворителем до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца клемастина для проверки пригодности системы, содержащего примесь В (4-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-фенилэтокси]-1-метилазепан), растворяют в 1,0 мл смеси растворителей, используя при необходимости ультразвуковую ванну.

Испытуемый раствор и растворы сравнения используют свежеприготовленными.

Хроматографические условия

Колонка	150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, с полярными группами и этиленовыми мостиками, гибридный, эндкепированный, 3,5 мкм;
Температура колонки	35 °С;
Скорость потока	0,8 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 225 нм;
Объём пробы	90 мкл;
Время хроматографирования	3-кратное от времени удерживания основного пика.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–3	45	55
3–23	45 → 5	55 → 95
23–26	5	95
26–30	5 → 45	95 → 55

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, испытуемый раствор и раствор сравнения.

Относительное время удерживания соединений. Клемастин – 1 (около 17 мин); фумаровая кислота – около 0,1; примесь В – около 0,9.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси В используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму, прилагаемую к стандартному образцу клемастина для проверки пригодности системы и хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (R) между пиками примеси В и клемастина должно быть не менее 2,0.

Содержание каждой примеси в субстанции в процентах () вычисляют по формуле:

где	S1	—	площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	—	площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения.

Допустимое содержание примесей:

— любая примесь – не более 0,1 %;

— сумма примесей – не более 0,2 %.

Не учитывают примеси, составляющие менее 0,05 % и пик фумаровой кислоты.

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 % Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

*Бактериальные эндотоксины. Не более 175 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,35 г (точная навеска) субстанции в 60 мл уксусной кислоты ледяной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 45,96 мг клемастина фумарата C₂₁H₂₆ClNO·C₄H₄O₄.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.

 

*Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.